Chapitre 6 — Formes galéniques, voies d’administration et PK descriptive · Topic 2 : Voies d’administration · Leçon 2.1
Avant de choisir une posologie, il faut choisir par où le médicament va entrer dans le corps. Les voies non invasives — qui ne traversent pas la peau à l’aiguille — regroupent la voie cutanée (peau intacte, patchs transdermiques) et l’ensemble des voies muqueuses : muqueuses digestives (orale, sublinguale, buccale, rectale) et muqueuses non digestives (nasale, respiratoire, oculaire, vaginale). Chaque voie a sa propre surface d’absorption, sa propre vitesse, et son propre destin vis-à-vis du premier passage hépatique — la clé pharmacologique de ce chapitre.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- décrire les trois voies cutanées (topique, percutanée, transdermique) et le rôle de la couche cornée ;
- énoncer les facteurs de variabilité de l’absorption cutanée et le principe du patch transdermique ;
- classer les muqueuses digestives par rapidité d’absorption et rapport au premier passage hépatique ;
- identifier les particularités des muqueuses nasale, respiratoire, conjonctivale et vaginale ;
- reconnaître pour chaque voie si elle évite ou non le premier passage hépatique.
🧭 Plan de la leçon
- Anatomie du problème : trois grandes familles de voies non invasives
- Voie cutanée : couche cornée, hydrogel, patch transdermique
- Muqueuses digestives : sublinguale, orale, gastroduodénale, intestinale, rectale
- Muqueuses non digestives : nasale, respiratoire, oculaire, vaginale
- Synthèse : qui évite le premier passage hépatique ?
1. Anatomie du problème : trois grandes familles
Une même DCI peut être formulée pour la voie orale, la voie cutanée, la voie nasale ou la voie IV. Chaque choix change la vitesse d’apparition de l’effet, la fraction qui atteint la circulation (biodisponibilité) et parfois la tolérance. Comprendre les voies, c’est comprendre pourquoi la trinitrine sublinguale sauve en crise angineuse là où le comprimé avalé arriverait trop tard.
Les formes pharmaceutiques sont spécifiquement conçues pour amener le principe actif où il faut avec la meilleure biodisponibilité possible. On distingue :
- les voies non invasives (objet de cette leçon) : peau intacte et muqueuses ;
- les voies invasives (leçon 2.2) : effraction cutanée avec aiguille = voies parentérales.
- Effet local : le médicament est déposé à la surface du tissu ou de l’organe et n’est pas censé diffuser ailleurs — collyre, crème dermatologique, spray asthme.
- Effet systémique (général) : le PA doit atteindre la circulation sanguine générale et diffuser partout — comprimé oral, patch transdermique, injection IV.
Aucun effet local n’est parfaitement local : un collyre peut passer la membrane conjonctivale et provoquer une bradycardie systémique (β-bloquant Timolol® dans le glaucome).
2. Voie cutanée : couche cornée, hydrogel, patch transdermique
La voie cutanée regroupe en réalité trois voies selon la profondeur ciblée et l’objectif :
| Nom | Cible | Objectif | Exemple |
|---|---|---|---|
| Voie topique (cutanée stricte) | Épiderme superficiel | Effet local | Crème corticoïde eczéma |
| Voie percutanée | Derme profond | Effet local en profondeur | Anti-inflammatoire gel |
| Voie transdermique | Circulation systémique | Effet général prolongé | Patch nicotine, patch fentanyl |
La diffusion se fait par gradient passif trans-épidermique à travers :
- la couche cornée (a) — quelques couches de cellules mortes, principale barrière ;
- le ciment lipidique intercellulaire (b) où restent les substances purement liposolubles (= lipophiles = hydrophobes) ;
- les follicules pileux (c) — voie accessoire.
- Structure de la peau : site anatomique, âge, pathologies cutanées ;
- Circulation locale : le froid vasoconstricte (↓ absorption), le chaud (fièvre, effort) vasodilate (↑ absorption) ;
- Hydratation cutanée (facteur majeur) ;
- Physico-chimie du PA : absorption élevée si PA non ionisé, hydrophile, de petit poids moléculaire.
On peut moduler la perméabilité par la concentration du PA, le choix des excipients, les frictions/massages et les dispositifs occlusifs (hydratation).
Les formes semi-solides (gels hydrophiles/lipophiles, crèmes biphasiques, pommades monophasiques) et liquides (lotions) permettent la plupart des applications locales. Pour un effet systémique, on utilise le patch transdermique :
- diffusion d’une quantité constante et régulière de PA à partir d’un réservoir + membrane régulatrice, ou d’une matrice ;
- la quantité absorbée dépend de la surface du patch, de la durée de contact, de l’état de la peau et de la vitesse de largage ;
- grand avantage : le PA évite le premier passage hépatique (contrairement à la voie orale).
⚠️ Un patch transdermique ne doit jamais être coupé en deux : la découpe désorganise la matrice ou le réservoir et libère le PA en bolus, avec risque de surdosage brutal (fentanyl notamment).
3. Muqueuses digestives : de la bouche au rectum
Les muqueuses présentent, comparées à la peau, une haute perméabilité, une vascularisation intense, une absorption rapide, une température uniforme et une grande surface de contact (tube digestif ≈ 300 m², poumons ≈ 100 m²). Chaque étage a ses particularités.
| Muqueuse | pH | Vascularisation | 1er passage hépatique ? | Point clé |
|---|---|---|---|---|
| Sublinguale | ≈ 6-7 | +++ | Évité (une partie) | Voie d’urgence — trinitrine crise angineuse |
| Buccale | ≈ 6-7 | ++ | Évité partiellement | Spray buccal |
| Gastroduodénale | 1-3 (acide) | ++ | Non | Vidange gastrique rapide, petite surface ; favorise absorption des PA lipophiles non ionisés |
| Intestin grêle | 4 à > 7 | +++ | Non | Site principal d’absorption des médicaments — surface immense |
| Rectale | ≈ 7 | +++ | Évité si voie rectale basse ; non évité si voie rectale haute | Utile si voie orale impossible (vomissements, enfants) |
La face inférieure de la langue est très vascularisée par les veines linguales qui rejoignent la veine jugulaire, puis la veine cave supérieure : le PA arrive dans le cœur droit puis dans la circulation générale sans passer par la veine porte. C’est ce court-circuit qui autorise l’automédication d’urgence (trinitrine, sumatriptan orodispersible).
La majorité des médicaments sont des acides faibles ou des bases faibles : seule la forme non ionisée (liposoluble) traverse la bicouche lipidique. Un acide faible est mieux absorbé en milieu acide (estomac), une base faible en milieu basique (intestin). Ce mécanisme est développé au chapitre suivant sur le franchissement des membranes.
La voie rectale reste utile en pédiatrie et en cas d’intolérance digestive, mais son absorption est très irrégulière selon la position du suppositoire et il existe un risque d’irritation locale.
4. Muqueuses non digestives : nasale, respiratoire, oculaire, vaginale
Ces voies visent le plus souvent un effet local, mais un effet systémique reste possible et parfois recherché.
| Voie | Intérêt | Surface | 1er passage hépatique ? |
|---|---|---|---|
| Nasale | Local (rhinite) ± général (hormones hypophysaires — desmopressine, calcitonine) | Petite | Évité |
| Respiratoire (bronches / alvéoles) | Local (asthme +++), général (anesthésie gazeuse) | Bronches ; alvéoles ≈ 50 m² | Évité |
| Conjonctivale (collyre) | Local +++, systémique rare | Très petite | Évité |
| Vaginale | Local, absorption variable et globalement faible | Modérée | Évité |
Contrairement à l’idée reçue, la majorité des médicaments inhalés sont absorbés au niveau des bronches. Pour atteindre les alvéoles, les particules doivent avoir un diamètre inférieur à 2 μm. Un dépôt alvéolaire permettrait un passage direct dans les veines pulmonaires → ventricule gauche → circulation artérielle, mais aucun médicament strictement alvéolaire n’est encore commercialisé.
Un collyre déposé dans l’œil ne reste pas dans l’œil : excès et surplus s’écoulent dans le sac lacrymal, puis dans la fosse nasale par le canal lacrymo-nasal, puis dans le tube digestif par déglutition. C’est pourquoi un β-bloquant collyre (Timolol) peut provoquer bradycardie et bronchospasme — la voie « oculaire » est en réalité un peu nasale et un peu digestive.
Les collyres sont formulés à un pH isotonique des larmes (6,4-7,8), sont stériles, présentés en unidoses ou en multidoses (avec conservateur — attention aux excipients à effet notoire). Les formes ophtalmiques incluent aussi les gels, les pommades ophtalmiques et les inserts.
5. Synthèse : qui évite le premier passage hépatique ?
Le premier passage hépatique (voir chapitre 7) est la métabolisation d’une partie du PA par le foie avant qu’il n’atteigne la circulation générale. Il est subi par toute voie drainée par la veine porte, et évité par les autres. Récapitulatif des voies non invasives :
| Voie | Évite le 1er passage hépatique ? |
|---|---|
| Cutanée (patch transdermique) | ✅ Oui |
| Sublinguale / buccale | ✅ Oui (majoritairement) |
| Orale (gastroduodénale + grêle) | ❌ Non — c’est la voie du premier passage |
| Rectale basse | ✅ Oui |
| Rectale haute | ❌ Non (drainée par la veine mésentérique) |
| Nasale | ✅ Oui |
| Respiratoire | ✅ Oui |
| Oculaire | ✅ Oui |
| Vaginale | ✅ Oui |
🧠 À retenir absolument
- Trois voies cutanées : topique (épiderme), percutanée (derme), transdermique (systémique). La couche cornée est la principale barrière.
- Absorption cutanée favorisée par hydratation, chaleur/vasodilatation, PA petit, non ionisé, hydrophile. Ne jamais couper un patch.
- Muqueuse sublinguale : absorption très rapide, voie d’urgence, évite le premier passage hépatique.
- Muqueuse de l’intestin grêle : site principal d’absorption des médicaments oraux (grande surface, pH 4 à > 7). Ne l’évite pas.
- Muqueuse rectale : 1er passage hépatique évité en voie basse, non évité en voie haute.
- Voie respiratoire : absorption bronchique surtout ; alvéoles atteintes seulement si particules < 2 μm.
- Un collyre peut avoir des effets systémiques par drainage lacrymo-nasal (ex : Timolol).
❓ Questions fréquentes
Pourquoi la voie sublinguale est-elle la voie de l’urgence angineuse ?
La face inférieure de la langue est très vascularisée par un réseau veineux qui rejoint la veine cave supérieure sans passer par la veine porte. Le PA (par exemple la trinitrine) atteint le cœur en quelques secondes sans subir le premier passage hépatique : l’effet vasodilatateur coronaire apparaît en 1 à 3 minutes contre 30 à 60 minutes par voie orale, ce qui fait toute la différence en crise angineuse.
Peut-on couper un patch transdermique pour ajuster la dose ?
Non. Le patch est conçu pour libérer une quantité constante et régulière de principe actif à partir d’une matrice ou d’un réservoir. Couper le patch désorganise ce système et peut libérer brutalement une dose massive de PA — risque grave notamment avec les patchs de fentanyl (opioïde). Pour ajuster la dose, il faut changer de dosage de patch, pas le découper.
Pourquoi absorbe-t-on mieux un antiacide au niveau de l’estomac et un antihistaminique au niveau de l’intestin ?
Parce que seule la forme non ionisée d’un médicament traverse la bicouche lipidique. Un acide faible (aspirine par exemple) est peu ionisé à pH acide, donc mieux absorbé dans l’estomac (pH 1-3). Une base faible (nombreux antihistaminiques) est peu ionisée à pH basique, donc mieux absorbée dans l’intestin (pH 4 à > 7). Ce mécanisme est détaillé dans le chapitre sur le franchissement des membranes.
Un collyre peut-il vraiment provoquer une bradycardie ?
Oui. Le canal lacrymo-nasal draine le collyre vers la fosse nasale puis, par déglutition, vers le tube digestif. La muqueuse nasale absorbe elle-même une partie du PA. Le Timolol® (β-bloquant en collyre du glaucome) peut ainsi provoquer bradycardies, hypotensions et bronchospasmes — accidents décrits dans la littérature ANSM.
Quelle est la différence entre voie rectale basse et voie rectale haute ?
Le drainage veineux du rectum est mixte. Le tiers inférieur (rectal bas) est drainé par les veines rectales inférieure et moyenne qui rejoignent la veine cave inférieure — pas de premier passage hépatique. Le tiers supérieur (rectal haut) est drainé par la veine rectale supérieure, tributaire de la veine mésentérique inférieure puis de la veine porte — premier passage hépatique complet. La position exacte du suppositoire conditionne donc son destin métabolique.
🚀 Pour aller plus loin
Pour prolonger la réflexion sur le passage systémique et les conséquences pharmacocinétiques du choix de la voie :
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.