Chapitre 6 — Formes galéniques, voies d’administration et PK descriptive · Topic 4 : Distribution, métabolisme et élimination · Leçon 4.2
Les médicaments liposolubles ne peuvent pas être éliminés tels quels par le rein : pour retrouver la voie urinaire, ils doivent d’abord être rendus hydrosolubles. C’est le rôle du métabolisme, majoritairement hépatique, qui procède en deux étapes — la phase I de fonctionnalisation et la phase II de conjugaison. Cette leçon détaille la phase I, dominée par la superfamille des cytochromes P450 (CYP450), et l’exemple canonique du polymorphisme génétique du CYP2C19 pour le voriconazole.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- définir le métabolisme d’un médicament et distinguer phase I et phase II ;
- expliquer le rôle des cytochromes P450 (CYP450) et écrire la réaction générique de mono-oxygénation ;
- connaître le CYP3A4 comme isoenzyme majeur (~50 % des médicaments métabolisés par CYP) ;
- lire la nomenclature famille / sous-famille / isoenzyme / variante allélique ;
- illustrer le polymorphisme génétique par les phénotypes PM / EM / IM / UM (voriconazole, CYP2C19).
🧭 Plan de la leçon
- Métabolisme : définition et enjeu
- Phases I et II : deux stratégies complémentaires
- Réactions de phase I et cytochromes P450
- Nomenclature CYP et isoenzymes majeures
- Polymorphisme génétique : PM, EM, IM, UM
1. Métabolisme : définition et enjeu
Un patient traité par voriconazole (antifongique) présente des concentrations plasmatiques dix fois supérieures à l’attendu, avec toxicité hépatique. Génotypage : il est métaboliseur lent (PM) pour le CYP2C19. À l’inverse, un métaboliseur ultra-rapide (UM) aurait été en échec thérapeutique. Le métabolisme est la première source de variabilité individuelle de la réponse aux médicaments.
Le métabolisme correspond aux transformations chimiques que subissent certains médicaments dans l’organisme pour donner naissance à des métabolites (= produits de dégradation) plus hydrosolubles, donc plus facilement éliminables par voie rénale (+++) ou biliaire.
Favoriser l’élimination des médicaments liposolubles. Les médicaments hydrophiles peuvent être éliminés directement sous forme inchangée dans les urines : ils n’ont pas besoin d’être métabolisés. Les médicaments lipophiles doivent d’abord être fonctionnalisés (phase I) et souvent conjugués (phase II).
Les transformations métaboliques se font principalement au niveau hépatique (+++) et, secondairement, au niveau intestinal (+) ; d’autres organes contribuent marginalement (poumon, rein, peau).
- 75 % des médicaments sont métabolisés.
- Parmi eux, 75 % le sont par des cytochromes P450.
- Le CYP3A4 est impliqué dans près de 50 % des métabolismes CYP-dépendants.
2. Phases I et II : deux stratégies complémentaires
Il existe deux processus de métabolisation, souvent enchaînés :
- les réactions de phase I — réactions de fonctionnalisation : modification d’un groupement fonctionnel existant sur le médicament (principalement des oxydations, catalysées par les CYP450) ;
- les réactions de phase II — réactions de conjugaison : liaison covalente entre le PA (ou son métabolite de phase I) et une molécule endogène polaire (acide β-glucuronique, glycine, sulfate). Elles sont détaillées à la Leçon 4.3.
Un médicament peut être métabolisé par des enzymes de phase I seule, de phase II seule, ou successivement phase I puis phase II. Les réactions enzymatiques (I et II) sont :
- saturables — surtout observé en cas d’intoxication ;
- spécifiques — chaque enzyme métabolise un type particulier de médicaments, mais un même médicament peut être métabolisé par plusieurs enzymes ;
- à activité génétiquement déterminée ;
- à activité modifiable : induite (= augmentée) ou inhibée (= diminuée) par de nombreuses substances, d’où de très nombreuses interactions médicamenteuses pharmacocinétiques (Leçon 4.3).
3. Réactions de phase I et cytochromes P450
Les réactions de phase I sont des réactions de fonctionnalisation : elles introduisent ou révèlent un groupement polaire (le plus souvent un –OH) sur la molécule, ce qui augmente son caractère hydrosoluble et facilite son élimination rénale.
Elles sont majoritairement des oxydations, catalysées par des mono-oxygénases : les cytochromes P450 (CYP450) — +++. La réaction générique s’écrit :
R–H + O₂ + NADPH,H⁺ → R–OH + H₂O + NADP⁺
Un atome d’oxygène est fixé sur le substrat (formation d’un R–OH), l’autre est réduit en eau, avec consommation d’un équivalent réducteur (NADPH). Le métabolite formé peut ensuite être :
- éliminé directement s’il est suffisamment hydrosoluble ;
- ou conjugué lors d’une réaction de phase II avant élimination (exemple classique : l’aspirine).
Un métabolite n’est pas nécessairement moins actif que la molécule mère. Certains sont plus actifs (cas des prodrogues, activées par métabolisation : codéine → morphine par CYP2D6) ou plus toxiques (paracétamol → NAPQI par CYP2E1 en cas de surdosage). Métaboliser ≠ inactiver.
4. Nomenclature CYP et isoenzymes majeures
Les CYP450 forment une superfamille génique comprenant un grand nombre d’isoenzymes, qui diffèrent par leur séquence protéique et leur sensibilité à certains inducteurs ou inhibiteurs. Elles sont classées de manière hiérarchique :
Exemple : CYP 3 A 4
- CYP — la superfamille des cytochromes P450 ;
- 3 — le numéro de famille (grande analogie de structure : ≥ 40 % d’identité protéique) ;
- A — la sous-famille (≥ 55 % d’identité) ;
- 4 — l’isoenzyme individuelle. Des variantes alléliques (ex. : CYP2C19*2, *17) traduisent le polymorphisme génétique.
Le CYP3A4 est de loin le plus courant : présent dans le foie et l’intestin, il métabolise environ 50 % des médicaments CYP-dépendants (statines, immunosuppresseurs, inhibiteurs de protéase, benzodiazépines…). D’autres CYP majeurs : CYP2D6 (antidépresseurs, opioïdes), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (clopidogrel, voriconazole, IPP), CYP1A2 (caféine, théophylline).
5. Polymorphisme génétique : PM, EM, IM, UM
L’activité de certains CYP présente de grandes différences selon les individus, dont l’origine peut être génétique (polymorphisme) ou liée à des phénomènes d’induction/inhibition (Leçon 4.3).
- PM — Poor Metabolizer (métaboliseur lent) : activité très réduite (allèles inactifs), concentrations plasmatiques élevées du médicament parent.
- IM — Intermediate Metabolizer (métaboliseur intermédiaire) : activité diminuée.
- EM — Extensive Metabolizer (métaboliseur rapide/normal) : activité attendue, référence.
- UM — Ultra-Rapid Metabolizer (métaboliseur ultra-rapide) : activité très augmentée (duplication de gène), concentrations plasmatiques basses, risque d’échec thérapeutique ou (pour une prodrogue) de toxicité.
L’exemple canonique du cours est le voriconazole, antifongique métabolisé par le CYP2C19 : les concentrations plasmatiques varient d’un facteur > 10 selon le phénotype.
Le conséquences cliniques du polymorphisme dépendent de l’activité pharmacologique et de la toxicité du PA et de ses métabolites :
- pour une molécule active métabolisée en métabolite inactif (cas général) : un PM aura des concentrations élevées → toxicité ; un UM aura des concentrations basses → échec thérapeutique.
- pour une prodrogue activée par le CYP (codéine → morphine par CYP2D6) : un PM aura peu d’effet analgésique ; un UM produira trop de morphine, avec risque de dépression respiratoire (contre-indication de la codéine chez l’enfant depuis 2013, ANSM).
La proportion de PM du CYP2C19 varie selon l’origine géographique : environ 2–5 % des Européens, mais jusqu’à 15–20 % des populations asiatiques. Cette variation ethnique justifie, pour certains médicaments à marge étroite (clopidogrel, voriconazole), un génotypage préalable ou un suivi thérapeutique pharmacologique.
🧠 À retenir absolument
- Le métabolisme transforme les médicaments liposolubles en métabolites hydrosolubles éliminables (rein +++, bile). Il se fait principalement dans le foie.
- Phase I = fonctionnalisation (oxydation par les CYP450) ; Phase II = conjugaison.
- 75 % des médicaments sont métabolisés, dont 75 % par les CYP450 ; le CYP3A4 est impliqué dans ~50 % des cas.
- Nomenclature : CYP + famille + sous-famille + isoenzyme (± variante allélique).
- Polymorphisme génétique : PM / IM / EM / UM — exemple canonique du voriconazole métabolisé par le CYP2C19.
❓ Questions fréquentes
Tous les médicaments sont-ils métabolisés ?
Non. Les médicaments hydrosolubles (aminosides, metformine, digoxine…) sont éliminés directement sous forme inchangée par le rein sans passer par le métabolisme. Le métabolisme concerne surtout les molécules lipophiles, dont l’élimination rénale directe est impossible tant qu’elles ne sont pas rendues hydrosolubles.
Un métabolite est-il toujours inactif ?
Non. Il peut être inactif (cas le plus fréquent), actif (métabolite avec la même cible que la molécule mère : diazépam → desméthyldiazépam) ou plus actif encore que la molécule mère (cas des prodrogues : codéine → morphine, énalapril → énalaprilate). Certains métabolites sont même toxiques (paracétamol → NAPQI en cas de surdosage).
Pourquoi le CYP3A4 est-il si important en clinique ?
Parce qu’il métabolise environ 50 % des médicaments CYP-dépendants (statines, immunosuppresseurs, benzodiazépines, inhibiteurs de protéase), qu’il est présent à la fois dans le foie et l’intestin (effet de premier passage), et qu’il est très sensible aux inducteurs et inhibiteurs. La grande majorité des interactions médicamenteuses cliniquement significatives passent par lui.
PM, EM, UM : est-ce testable en pratique ?
Oui. Le génotypage pharmacogénétique est disponible en France pour plusieurs CYP à impact clinique majeur (CYP2C19 pour le clopidogrel, CYP2D6 pour les antidépresseurs et opioïdes, CYP2C9 pour la warfarine). Il est complété, quand nécessaire, par un suivi thérapeutique pharmacologique (dosage des concentrations plasmatiques).
Qu’est-ce qu’une prodrogue ?
Une prodrogue est un médicament administré sous forme inactive qui doit être métabolisé pour devenir actif. Cette stratégie améliore souvent la biodisponibilité orale ou cible un organe précis (ex. : énalapril activé en énalaprilate, clopidogrel activé par le CYP2C19). Chez un métaboliseur lent, la prodrogue peut être inefficace, faute d’activation.
🚀 Pour aller plus loin
Pour poursuivre sur la phase II du métabolisme et les interactions médicamenteuses associées :
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.