Chapitre 6 — Formes galéniques, voies d’administration et PK descriptive · Topic 3 : Absorption et biodisponibilité · Leçon 3.3
La biodisponibilité est le paramètre qui résume tout ce qui précède : combien de principe actif arrive réellement dans la circulation systémique par rapport à ce que l’on a administré ? C’est le paramètre pharmacocinétique de la phase d’absorption. Elle dépend du médicament, de la voie utilisée et du patient. On la mesure de deux façons : la biodisponibilité absolue (référence IV) et la biodisponibilité relative (comparaison entre deux formulations). C’est cette dernière qui fonde la bioéquivalence des génériques.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- définir la biodisponibilité et la relier au trajet du PA ;
- écrire la formule de la biodisponibilité absolue (Fabs) et savoir quelle est sa valeur pour l’IV ;
- calculer une biodisponibilité relative (Frel) entre deux formulations ;
- identifier les facteurs qui modifient F (effet de premier passage, absorption, alimentation) ;
- faire le lien entre biodisponibilité relative et bioéquivalence des génériques.
🧭 Plan de la leçon
- Biodisponibilité : définition et facteur F
- Biodisponibilité absolue
- Biodisponibilité relative
- Facteurs modifiant la biodisponibilité
- Application : bioéquivalence des génériques
1. Biodisponibilité : définition et facteur F
Prescrire 1 g de paracétamol par voie orale n’apporte pas 1 g de paracétamol dans le sang du patient : une partie n’est pas absorbée, une autre est métabolisée avant même d’arriver dans la circulation systémique. C’est exactement ce que quantifie la biodisponibilité. Elle explique pourquoi les doses IV sont presque toujours inférieures aux doses orales pour un même médicament.
Quantité de principe actif qui atteint, sous forme inchangée, la circulation sanguine systémique — rapportée à la dose administrée. Elle est le paramètre pharmacocinétique caractéristique de la phase d’absorption.
La biodisponibilité est caractéristique de trois éléments :
- du médicament (structure, forme galénique) ;
- de la voie d’administration (orale, IM, sublinguale…) ;
- du patient qui reçoit le médicament (physiologie, pathologies, traitements associés).
On la note F (comme fraction) : c’est un nombre compris entre 0 et 1, ou entre 0 et 100 %.
Seule la forme inchangée du principe actif est comptée dans F. Les métabolites, même actifs, ne sont pas comptabilisés — ils sont considérés comme un autre médicament sur le plan pharmacocinétique (sauf cas particulier des prodrogues, où l’on mesure directement le métabolite actif).
2. Biodisponibilité absolue
La biodisponibilité absolue compare la quantité de PA arrivée en circulation systémique après administration extravasculaire à celle obtenue après administration intraveineuse — voie de référence puisque FIV = 1 (100 %) par définition (tout le PA injecté atteint la circulation).
Fabs = (AUCvoie X × DoseIV) / (AUCIV × Dosevoie X)
- AUC — aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (area under the curve) ;
- Voie X — la voie testée (orale, IM, SC, sublinguale…) ;
- Les doses sont introduites au numérateur et au dénominateur pour normaliser si elles diffèrent.
| Voie d’administration | Fabs typique | Commentaire |
|---|---|---|
| Intraveineuse | 1 (100 %) | Voie de référence ; pas d’absorption à franchir |
| Intramusculaire | Souvent proche de 1 | Absorption rapide, pas de premier passage hépatique |
| Sublinguale | Élevée | Évite le premier passage |
| Orale — médicament sans premier passage marqué | 0,7 à 1 | Ex. paracétamol (~0,85) |
| Orale — médicament avec premier passage important | < 0,3 | Ex. trinitrine par voie orale (très faible, d’où la voie sublinguale) |
Lorsque les doses IV et orale sont identiques, la formule se simplifie : Fabs = AUCorale / AUCIV. C’est la version qu’on rencontre le plus souvent dans les études de développement clinique.
3. Biodisponibilité relative
Toutes les molécules ne peuvent pas être administrées par voie IV (insolubles, instables). Pour ces PA, on ne peut pas mesurer de Fabs classique. On utilise alors la biodisponibilité relative, qui compare deux formulations pour une même voie.
Frel = (AUCforme test × Doseréférence) / (AUCréférence × Dosetest)
- Compare une forme test à une forme de référence (souvent le princeps) ;
- La voie d’administration est la même pour les deux formes ;
- Sert de base à toutes les études de bioéquivalence générique vs princeps.
| Type de comparaison | Exemple |
|---|---|
| Deux formes galéniques d’un même PA | Comprimé standard vs comprimé LP (libération prolongée) |
| Deux voies d’administration | Voie orale vs voie sublinguale |
| Générique vs princeps | Cas le plus fréquent — base réglementaire de la bioéquivalence |
4. Facteurs modifiant la biodisponibilité
Toute étape entre la prise du médicament et son arrivée dans la circulation systémique peut modifier F. Les grands leviers, revus dans les leçons 3.1 et 3.2, sont :
- la formulation galénique — dissolution, libération immédiate ou prolongée ;
- l’absorption digestive — pH, transporteurs, surface d’échange, débit sanguin ;
- l’effet de premier passage intestinal et hépatique — surtout par les CYP450 ;
- l’alimentation — ralentissement de la vidange gastrique, chélation, adsorption ;
- les interactions médicamenteuses — inhibition/induction des enzymes ou des transporteurs ;
- l’état physiopathologique — âge, insuffisance hépatique, malabsorption, chirurgie digestive.
Ne pas confondre quantité absorbée et vitesse d’absorption. Deux formulations peuvent avoir la même quantité totale absorbée (même AUC, donc même F) mais des vitesses très différentes (Cmax et Tmax distincts). La bioéquivalence exige que les deux critères — AUC et Cmax — soient similaires.
5. Application : bioéquivalence des génériques
La bioéquivalence est l’application réglementaire directe de la biodisponibilité relative. Deux formulations (générique et princeps, par exemple) sont dites bioéquivalentes si leurs paramètres pharmacocinétiques mesurés dans le plasma sont statistiquement comparables (voir Chapitre 4, Leçon 2.1).
- ASC (AUC) — quantité totale exposée à l’organisme ;
- Cmax — concentration plasmatique maximale.
Les intervalles de confiance à 90 % du rapport générique/princeps doivent être compris entre 80 % et 125 % dans le cas général, et resserrés à 90–111 % pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (MTE).
Une étude de bioéquivalence type porte sur 24 à 36 volontaires sains, en cross-over (chaque volontaire reçoit successivement le générique et le princeps, avec une période de wash-out). Cette méthodologie permet d’annuler la variabilité inter-individuelle et de comparer chaque volontaire à lui-même — d’où la puissance statistique élevée obtenue avec de petits effectifs.
🧠 À retenir absolument
- Biodisponibilité (F) = quantité de PA sous forme inchangée qui atteint la circulation systémique.
- Caractéristique du médicament × voie × patient.
- FIV = 1 (100 %) — voie de référence.
- F absolue = comparaison voie X vs voie IV (mêmes doses ou avec correction).
- F relative = comparaison entre deux formulations sur la même voie, base de la bioéquivalence.
- La bioéquivalence exige AUC ET Cmax comparables (80–125 %, ou 90–111 % pour les MTE).
- F chute quand : premier passage hépatique important, absorption limitée, interactions, alimentation défavorable, pathologie digestive.
❓ Questions fréquentes
Pourquoi la biodisponibilité de la voie IV est-elle égale à 100 % par définition ?
Parce que la voie IV dépose le principe actif directement dans le compartiment sanguin systémique : il n’y a ni absorption à franchir, ni effet de premier passage. Toute la dose injectée est donc, par convention, considérée comme biodisponible. C’est ce qui en fait la voie de référence pour calculer la biodisponibilité absolue des autres voies.
Peut-on parler de biodisponibilité absolue pour un médicament administré uniquement par voie orale (sans forme IV) ?
Non, pas rigoureusement : il faut disposer d’une forme IV pour comparer. Pour ces molécules, on se contente de la biodisponibilité relative (comparaison entre deux formes orales, ou entre un générique et un princeps). C’est le cas de nombreuses molécules très peu solubles.
Deux médicaments bioéquivalents sont-ils forcément équivalents cliniquement ?
La présomption est en faveur du oui : c’est le principe même du droit de substitution. Mais bioéquivalence n’est pas synonyme d’équivalence thérapeutique — cette dernière exigerait des essais cliniques de non-infériorité. Pour la plupart des médicaments, la bioéquivalence suffit ; pour les MTE, elle est resserrée (90–111 %) et le prescripteur peut apposer la mention « non substituable MTE ».
Que signifie une AUC ?
L’AUC (area under the curve) ou ASC (aire sous la courbe) est l’aire délimitée par la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, entre l’administration et l’élimination complète du médicament. Elle mesure la quantité totale de PA à laquelle l’organisme a été exposé. Une AUC deux fois plus grande signifie une exposition deux fois plus importante.
Pourquoi la biodisponibilité varie-t-elle d’un patient à l’autre ?
Parce que chaque étape de l’absorption dépend de facteurs individuels : pH gastrique, motilité digestive, activité des transporteurs (P-gp, BCRP), activité des enzymes de premier passage (CYP450, dont le polymorphisme génétique fait varier d’un facteur 10 ou plus l’activité selon les personnes), alimentation, comorbidités hépatiques ou digestives, co-médications inhibitrices ou inductrices. C’est cette variabilité qui justifie, pour certains médicaments, un suivi thérapeutique par dosage sanguin.
🚀 Pour aller plus loin
Pour prolonger cette leçon et voir ses applications :
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.