Chapitre 6 — Formes galéniques, voies d’administration et PK descriptive · Topic 4 : Distribution, métabolisme et élimination · Leçon 4.4
Une fois distribué, éventuellement métabolisé, le médicament doit quitter l’organisme. Cette phase d’élimination est l’étape clef du devenir du médicament : si elle est déficiente, le PA s’accumule et devient toxique. Deux voies dominent : la voie rénale (majeure pour les PA hydrosolubles ou pour les métabolites conjugués formés en phase II) et la voie biliaire (grosses molécules et conjugués non filtrables par le rein), la voie biliaire ouvrant la possibilité d’un cycle entéro-hépatique qui prolonge la durée d’action. À côté, l’âge, l’insuffisance rénale et les interactions médicamenteuses modifient profondément cette étape.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- citer les voies d’élimination d’un médicament (rénale, hépatique, biliaire, voies accessoires) ;
- décrire la sécrétion biliaire et le principe du cycle entéro-hépatique ;
- expliquer les trois mécanismes d’élimination rénale : filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire, réabsorption tubulaire ;
- utiliser le pH urinaire pour accélérer l’élimination d’un toxique (alcalinisation vs acidification) ;
- anticiper l’impact de l’insuffisance rénale et de l’âge sur l’élimination et la posologie ;
- définir clairance totale et demi-vie d’élimination.
🧭 Plan de la leçon
- Généralités : voies d’élimination
- Sécrétion biliaire et cycle entéro-hépatique
- Élimination rénale : filtration glomérulaire
- Sécrétion et réabsorption tubulaires
- Facteurs de variabilité, clairance totale et demi-vie
1. Généralités : voies d’élimination
Un homme de 82 ans, insuffisant rénal, reçoit une posologie standard de digoxine. Il présente au bout de dix jours des troubles du rythme et des troubles visuels colorés : c’est une intoxication digitalique. La digoxine est éliminée à plus de 70 % par voie rénale sous forme inchangée ; chez ce patient, la clairance rénale effondrée a entraîné une accumulation plasmatique jusqu’à la zone toxique. Toute prescription doit tenir compte de la fonction rénale.
L’élimination concerne :
- le médicament sous forme inchangée (PA hydrosolubles, non métabolisés) ;
- les métabolites formés en phase I ou en phase II, conjugués ou non.
Les trois voies principales d’élimination sont :
| Voie | Rôle | Ce qu’elle élimine |
|---|---|---|
| Rénale (+++) | Voie principale | PA hydrosolubles inchangés, métabolites hydrosolubles |
| Hépatique | Par métabolisation (voir Leçons 4.2 et 4.3) | PA liposolubles rendus polaires |
| Biliaire | Excrétion active dans la bile | Grosses molécules, métabolites conjugués |
Il existe des voies accessoires : pulmonaire (produits volatils comme l’éthanol ou les anesthésiques gazeux), salivaire, lactée (attention chez la femme allaitante) et par les larmes. Elles restent quantitativement mineures pour la plupart des médicaments.
2. Sécrétion biliaire et cycle entéro-hépatique
Le foie contribue à l’élimination selon deux modalités : par métabolisation (le métabolite plus hydrosoluble est ensuite éliminé par le rein) et par le système biliaire (excrétion active vers la lumière intestinale). La sécrétion biliaire est un phénomène actif, impliquant des transporteurs membranaires, qui élimine préférentiellement les grosses molécules (par exemple un métabolite glucuronoconjugué) et les molécules non hydrosolubles difficiles à filtrer par le glomérule.
L’efficacité du foie à extraire un médicament est chiffrée par le coefficient d’extraction hépatique E = (Ca − Cv) / Ca, où Ca et Cv sont les concentrations à l’entrée artérielle et à la sortie veineuse. Si E est proche de 1, le médicament est presque totalement extrait au premier passage (débit-dépendant) ; s’il est proche de 0, l’extraction est faible et dépend surtout de l’activité enzymatique. Cette notion sera reprise en pharmacocinétique quantitative au Chapitre 7.
Après excrétion dans la bile, deux issues s’offrent au médicament arrivé dans la lumière intestinale :
- l’élimination fécale (fraction non absorbée + fraction excrétée par la bile et non réabsorbée) ;
- une réabsorption intestinale : c’est le cycle entéro-hépatique.
Le mécanisme du cycle est le suivant : après administration orale, certains PA sont rapidement conjugués au niveau hépatique (glucuronoconjugaison de phase II) puis excrétés par la bile. Dans l’intestin, la flore microbienne produit des β-glucuronidases qui déconjuguent le métabolite : la molécule libre est ré-absorbée par l’entérocyte et regagne le foie par la veine porte.
- Rebond des concentrations plasmatiques : apparition d’un second pic sur la courbe C = f(t) ;
- Ralentissement de l’élimination et allongement de la durée d’action ;
- Exemples classiques : morphine, œstrogènes, digitoxine.
Un antibiotique à large spectre qui détruit la flore intestinale peut rompre le cycle entéro-hépatique : sans β-glucuronidases bactériennes, la déconjugaison ne se fait plus. C’est le mécanisme invoqué dans certains cas d’échec de contraception orale sous antibiothérapie (les œstrogènes ne sont plus réabsorbés). L’effet est aujourd’hui considéré comme rare, mais reste enseigné.
3. Élimination rénale : filtration glomérulaire
L’élimination rénale est la voie principale d’élimination des médicaments. Le médicament est excrété dans les urines soit sous forme inchangée, soit sous forme de produits de dégradation ou de conjugaison après métabolisme. Elle repose sur trois processus dont la résultante s’écrit :
Élimination rénale = filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire − réabsorption tubulaire
Un médicament donné ne subit pas forcément les trois processus.
La filtration glomérulaire est le processus le plus courant et le seul obligatoire pour les molécules de faible poids moléculaire (< 65 kDa). Seules les très grosses molécules (protéines plasmatiques, complexes immuns) échappent au filtre.
- Phénomène passif, dépendant uniquement des différences de pression de part et d’autre de la paroi glomérulaire ;
- Concerne uniquement la fraction libre du PA (la fraction fixée aux protéines plasmatiques n’est pas filtrable) ;
- Mesuré par la clairance à la créatinine : ~120 mL/min au maximum chez un adulte jeune et sain.
Un PA fortement fixé aux protéines plasmatiques (ex. warfarine, 99 % fixée) est peu filtré : sa clairance rénale est faible tant que la protéine ne libère pas la fraction libre.
4. Sécrétion et réabsorption tubulaires
La sécrétion tubulaire est un processus non obligatoire mais qui peut augmenter fortement l’élimination. Elle concerne des molécules qui n’ont pas été filtrées ou qui ont été réabsorbées. C’est un phénomène actif mettant en jeu des transporteurs : donc saturable, spécifique et compétitif, avec de nombreuses interactions médicamenteuses.
- Entrée dans le tubule (du sang vers le rein) : OCT2, OAT1, OAT3 ;
- Sortie vers l’urine (du rein vers l’urine) : P-gp et BCRP.
Exemple cité par le cours : la metformine (antidiabétique oral) est éliminée inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire via l’OCT2. Le dolutégravir (Tivicay®) inhibe l’OCT2 → baisse de la sécrétion → hausse des concentrations plasmatiques de metformine → nécessité de réduire la posologie.
La réabsorption tubulaire, elle aussi non obligatoire, ramène des molécules déjà filtrées ou sécrétées vers la circulation (99 % de l’eau est ainsi réabsorbée). Elle se fait essentiellement par diffusion passive et concerne la forme neutre non ionisée (donc liposoluble) ; elle est très sensible au pH urinaire.
- Médicament acide (ex. phénobarbital) → alcaliniser les urines par bicarbonates. Le PA est ionisé → n’est plus réabsorbé → éliminé plus vite.
- Médicament basique (ex. amphétamines) → acidifier les urines. Même logique inverse.
Cette propriété est exploitée en toxicologie clinique pour accélérer l’élimination d’un surdosage.
Les interactions pharmacocinétiques ne touchent pas que les médicaments métabolisés ! Un PA éliminé sous forme inchangée (metformine, digoxine, méthotrexate, lithium) reste vulnérable aux inhibiteurs/inducteurs des transporteurs rénaux. Ne raisonne pas « pas de métabolisme = pas d’interaction » : c’est une erreur clinique fréquente.
5. Facteurs de variabilité, clairance totale et demi-vie
Les principaux facteurs qui font varier l’élimination rénale sont l’insuffisance rénale, l’âge (avec une insuffisance rénale fonctionnelle chez le sujet âgé), et l’utilisation de médicaments associés agissant sur les transporteurs tubulaires ou sur le pH urinaire.
Pour les médicaments hydrosolubles totalement éliminés par filtration glomérulaire, la clairance rénale est proche de la clairance à la créatinine. Chez le sujet âgé, la clairance à la créatinine diminue physiologiquement (créatininémie augmentée car moins éliminée) : c’est une insuffisance rénale fonctionnelle qui impose une adaptation de posologie pour les médicaments à élimination rénale et à marge thérapeutique étroite.
Une créatininémie « normale » chez un sujet âgé maigre ou sarcopénique peut cacher une clairance à la créatinine effondrée : peu de créatinine est produite (peu de masse musculaire), peu est éliminée, l’équilibre se maintient à valeur basse. On calcule systématiquement la clairance (Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI) et on ne se fie jamais à la seule créatininémie.
L’élimination totale d’un médicament est décrite par deux paramètres pharmacocinétiques :
| Paramètre | Signification | Ce qu’il traduit |
|---|---|---|
| Clairance totale (Cltot) | Volume de plasma épuré du médicament par unité de temps (mL/min) | Capacité de l’organisme à éliminer le médicament |
| Demi-vie d’élimination (t½) | Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié | Vitesse d’élimination — conditionne l’intervalle entre les prises |
La clairance totale intègre toutes les voies d’élimination (rénale, hépatique par métabolisation, biliaire) : Cltot = Clrénale + Clhépatique + Clautres. Ces notions et leurs formules sont reprises et quantifiées dans la pharmacocinétique quantitative (Chapitre 7).
Au total, l’élimination d’un médicament peut être modifiée par des états physiopathologiques (âge, grossesse, insuffisance rénale, insuffisance hépatique), des interactions médicamenteuses (transporteurs, pH urinaire) ou un polymorphisme génétique. Toute modification de l’élimination modifie le profil efficacité/toxicité, surtout pour un médicament à zone thérapeutique étroite.
🧠 À retenir absolument
- 3 voies d’élimination : rénale (+++), hépatique (métabolisation), biliaire. Voies accessoires : pulmonaire, salivaire, lactée, larmes.
- Sécrétion biliaire = phénomène actif, transporteurs, élimine grosses molécules et métabolites conjugués.
- Cycle entéro-hépatique = déconjugaison intestinale par les β-glucuronidases → réabsorption → second pic plasmatique (morphine, œstrogènes, digitoxine).
- Élimination rénale = filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire − réabsorption tubulaire.
- Filtration glomérulaire : passive, obligatoire, concerne la forme libre, mesurée par la clairance à la créatinine (~120 mL/min).
- Réabsorption tubulaire : forme non ionisée, sensible au pH urinaire (alcaliniser pour un acide, acidifier pour une base).
- Chez le sujet âgé : insuffisance rénale fonctionnelle → adaptation posologique. Ne pas se fier à la seule créatininémie.
- Clairance totale (capacité) et demi-vie (vitesse) résument l’élimination.
❓ Questions fréquentes
Pourquoi la digoxine est-elle dangereuse chez le sujet âgé ?
La digoxine est éliminée à plus de 70 % par voie rénale sous forme inchangée et possède une marge thérapeutique étroite. Chez le sujet âgé, l’insuffisance rénale fonctionnelle réduit la clairance et fait grimper les concentrations plasmatiques : apparaissent alors des troubles du rythme, des nausées, des troubles visuels colorés (dyschromatopsie jaune-vert). Une adaptation posologique en fonction de la clairance à la créatinine calculée est indispensable.
Un antibiotique peut-il vraiment faire échouer une contraception ?
Historiquement, oui : un antibiotique à large spectre pouvait détruire la flore intestinale productrice de β-glucuronidases, empêchant la déconjugaison des œstrogènes excrétés dans la bile et cassant le cycle entéro-hépatique. Les données actuelles limitent ce risque à quelques antibiotiques (rifampicine +++, qui est aussi un puissant inducteur enzymatique). Pour les autres, l’effet est faible mais l’ANSM recommande une contraception mécanique complémentaire pendant et après la cure, par prudence.
Pourquoi alcalinise-t-on les urines en cas d’intoxication au phénobarbital ?
Le phénobarbital est un acide faible. À pH urinaire alcalin (bicarbonates IV), il est majoritairement ionisé : la forme ionisée est hydrophile, ne repasse pas la membrane tubulaire, et est donc piégée dans l’urine puis éliminée. Sans alcalinisation, la forme non ionisée liposoluble serait réabsorbée et prolongerait l’intoxication. Même logique inverse pour une intoxication aux amphétamines (base faible → acidifier).
Un médicament non métabolisé peut-il quand même faire des interactions ?
Oui, absolument. La metformine et la digoxine ne sont pratiquement pas métabolisées mais sont substrats de transporteurs rénaux (OCT2, P-gp). Un médicament inhibant ces transporteurs (dolutégravir, vérapamil, amiodarone…) réduit leur sécrétion tubulaire, augmente leurs concentrations plasmatiques et peut provoquer une toxicité. L’erreur classique consiste à croire « pas de métabolisme = pas d’interaction » : c’est faux.
Que représente concrètement la demi-vie d’élimination ?
La demi-vie (t½) est le temps au bout duquel la concentration plasmatique du médicament est divisée par deux. Elle conditionne l’intervalle entre les prises : un médicament à demi-vie courte (paracétamol, ~2 h) doit être pris plusieurs fois par jour, un médicament à demi-vie longue (amiodarone, plusieurs semaines) tolère une prise unique quotidienne mais met longtemps à atteindre son état d’équilibre (~5 demi-vies) et à s’éliminer complètement après arrêt.
🚀 Pour aller plus loin
Pour reprendre la métabolisation qui alimente les métabolites à éliminer, puis aller vers la quantification et la variabilité :
- Leçon 4.3 — Réactions de phase II, inducteurs et inhibiteurs : la conjugaison qui alimente le cycle entéro-hépatique
- Chapitre 7 — Pharmacocinétique quantitative : clairance, demi-vie, volume de distribution et schéma posologique
- Chapitre 8 — Variabilité de la réponse aux médicaments : sujet âgé, insuffisance rénale, populations à risque
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.