⚠️ Cette leçon n’est PAS un corrigé du sujet. C’est un décryptage : on t’apprend à lire ce type de sujet, à repérer ce que le jury attend, à construire ta stratégie. Le jour J, tu auras le sujet officiel sous les yeux ; ici, on te muscle pour ne pas être pris au dépourvu.
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- identifier le type d’ECE (classique vs poursuite de stratégie) ;
- comprendre la maladie de Cushing (adénome hypophysaire à ACTH) et la résistance au cortisol (mutation NR3C1) ;
- analyser chaque ressource (contexte clinique, schéma de l’axe corticotrope avec rétrocontrôle, protocole de double dosage hormonal) ;
- construire une stratégie en trois temps (QUOI / COMMENT / RÉSULTATS ANTICIPÉS) ;
- réaliser un double dosage ELISA (cortisol ET ACTH) sur deux patients ;
- communiquer les résultats sous deux formats (photo des plaques + tableau croisé) et les interpréter avec rigueur ;
- repérer les pièges (cortisol identique mais ACTH opposée, rythme circadien, mesure unique vs cinétique).
1. Quel type de sujet ECE est-ce ?
Rappel des deux grands types de sujets ECE.
Type 1 — Le sujet « classique » : on te demande dès le début de proposer ta stratégie expérimentale (partie A), puis tu réalises la manipulation (partie B) et tu communiques tes résultats.
Type 2 — La « poursuite de stratégie » : on t’impose une manipulation cadrée en partie A, puis on te demande en partie B de proposer la suite.
Pour le sujet 69 (Cushing vs résistance au cortisol) : c’est un sujet CLASSIQUE.
On te présente deux patients atteints d’hypercortisolisme manifeste (mêmes signes cliniques : obésité tronculaire, faciès lunaire, hypertension, etc.) et on te demande de concevoir une stratégie pour déterminer si chacun souffre d’une maladie de Cushing (adénome hypophysaire à ACTH) ou d’une résistance généralisée au cortisol (mutation du récepteur NR3C1). Le matériel mis à disposition (kits ELISA pour cortisol ET pour ACTH, échantillons plasmatiques de chaque patient) suggère fortement la voie du double dosage hormonal. La stratégie en trois temps (partie 6) s’applique donc à la partie A.
2. Le contexte et la question scientifique
L’hypercortisolisme est l’excès chronique de cortisol dans l’organisme. Il se traduit par un tableau clinique caractéristique : obésité centrale (visage rond « lunaire », « bosse de bison » nucale, gros tronc, membres fins), hypertension, intolérance au glucose voire diabète, fragilité cutanée (vergetures pourpres, ecchymoses faciles), ostéoporose, atrophie musculaire, troubles psychiques (humeur instable, dépression ou euphorie). Sans traitement, l’hypercortisolisme chronique réduit l’espérance de vie.
Plusieurs causes peuvent produire ce tableau, et leur diagnostic différentiel est crucial car le traitement diffère radicalement.
Cause n°1 — La maladie de Cushing. C’est la cause la plus fréquente (≈ 70 % des cas non iatrogènes). Elle est due à un adénome hypophysaire (tumeur bénigne de l’antéhypophyse) qui sécrète de façon autonome et excessive de l’ACTH. L’ACTH élevée stimule en permanence les corticosurrénales, qui produisent trop de cortisol. Le rétrocontrôle négatif du cortisol sur l’hypophyse est inefficace car la tumeur sécrète de l’ACTH indépendamment de toute régulation. Traitement : chirurgie de la tumeur hypophysaire.
Cause n°2 — La résistance généralisée au cortisol. Très rare. Elle est due à une mutation du gène NR3C1 codant le récepteur au cortisol (récepteur des glucocorticoïdes, GR). Le récepteur muté n’est plus (ou peu) fonctionnel : les tissus ne « voient » plus le cortisol qui est pourtant présent. Le rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus et l’hypophyse est inefficace (car le cortisol n’est plus reconnu par ses récepteurs là-bas non plus) → l’hypothalamus sécrète plus de CRH → l’hypophyse sécrète plus d’ACTH → les surrénales produisent plus de cortisol → cortisol élevé, ACTH élevée, mais effets périphériques atténués (pas de tableau Cushing pur). Traitement : prise en charge symptomatique, pas d’adénome à enlever.
La question scientifique du sujet est donc : comment, par des dosages hormonaux, distinguer un patient atteint de maladie de Cushing d’un patient atteint de résistance au cortisol ?
3. À quoi servent les ressources fournies ?
Chaque ressource a une fonction. Voici comment les décrypter.
Ressource 1 — Présentation clinique des deux patients.
Patient A et patient B partagent des signes communs (hypercortisolisme apparent). Mais des nuances peuvent être présentes (par exemple : signes Cushing francs chez A, tableau atténué chez B). Fonction : poser le problème diagnostique différentiel et orienter la suite vers des dosages.
Ressource 2 — Schéma de l’axe corticotrope avec rétrocontrôles.
Hypothalamus (CRH) → antéhypophyse (ACTH) → corticosurrénales (cortisol). Et : cortisol → rétrocontrôle négatif sur hypothalamus et hypophyse → diminue CRH et ACTH. Fonction : donner la clé physiologique. Sans comprendre le rétrocontrôle, il est impossible d’interpréter les dosages d’ACTH.
Ressource 3 — Notice des kits ELISA cortisol et ACTH.
Deux kits différents (un par hormone), même principe (ELISA quantitatif avec gamme étalon), même technique de lecture (absorbance à 450 nm). Fonction : donner les outils techniques pour quantifier les deux hormones en parallèle.
Ressource 4 — Tableau des valeurs de référence.
Cortisol plasmatique matinal normal : 5-25 µg/dL (140-700 nmol/L). ACTH plasmatique matinal normal : 10-60 pg/mL. Un tableau récapitulatif donne les valeurs attendues dans plusieurs pathologies (Cushing par adénome hypophysaire, Cushing par tumeur surrénale, résistance au cortisol). Fonction : permettre l’interprétation des dosages par comparaison à des références.
Ressource 5 — Échantillons plasmatiques des deux patients.
Plasma matinal (8 h) du patient A et du patient B. Précision sur l’heure du prélèvement (essentiel pour interpréter à cause du rythme circadien). Fonction : matière première de la quantification.
4. Le raisonnement scientifique du sujet
Le raisonnement attendu repose entièrement sur la logique du rétrocontrôle hormonal. Si tu maîtrises ce raisonnement, le sujet devient limpide.
Idée centrale : doser le cortisol seul ne suffit pas, car les deux pathologies donnent un cortisol élevé. Ce qui les distingue, c’est l’ACTH associée.
Cas A — Maladie de Cushing (adénome hypophysaire). La tumeur sécrète massivement de l’ACTH → cortisol élevé. Le cortisol élevé devrait normalement freiner l’hypophyse par rétrocontrôle négatif, mais la tumeur est autonome et ne se laisse pas freiner → l’ACTH reste anormalement élevée malgré le cortisol haut. Profil : cortisol ↑, ACTH ↑.
Cas B — Résistance au cortisol (mutation NR3C1). Le récepteur au cortisol est défaillant. Le rétrocontrôle négatif du cortisol sur l’hypothalamus et l’hypophyse ne fonctionne plus (le cortisol n’est plus « entendu ») → l’hypothalamus continue de produire de la CRH → l’hypophyse produit beaucoup d’ACTH → les surrénales produisent beaucoup de cortisol. Profil : cortisol ↑, ACTH ↑ également. La distinction stricte cortisol/ACTH ne suffit donc pas — il faut affiner avec des tests fonctionnels (cf. partie 8).
Cas C — Cushing « surrénalien » (tumeur de la surrénale). La tumeur surrénale produit du cortisol de façon autonome → cortisol ↑. Le rétrocontrôle négatif fonctionne normalement sur l’hypophyse → l’ACTH est basse (freinée). Profil : cortisol ↑, ACTH ↓. Ce cas peut être présent comme troisième possibilité dans le sujet, pour ajouter une difficulté.
5. Rappels théoriques mobilisés
Sujet à forte composante endocrinienne. Voici les notions à maîtriser.
Notion 1 — L’axe corticotrope (Thème 3C). Cascade : hypothalamus → CRH → antéhypophyse → ACTH → corticosurrénales → cortisol. Le cortisol exerce un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus (inhibe CRH) et sur l’antéhypophyse (inhibe ACTH). Cet asservissement maintient le cortisol dans une plage physiologique étroite et adapte sa sécrétion aux besoins.
Notion 2 — La maladie de Cushing. Cause la plus fréquente d’hypercortisolisme endogène. Adénome de l’antéhypophyse à cellules corticotropes. Sécrétion autonome d’ACTH, indépendante du rétrocontrôle. Hyperplasie réactionnelle des corticosurrénales (l’ACTH chronique fait grossir les surrénales). Diagnostic : cortisol ↑, ACTH ↑, IRM hypophysaire confirmant l’adénome. Traitement : exérèse chirurgicale.
Notion 3 — La résistance au cortisol (syndrome de Chrousos). Pathologie rare, génétique, autosomique dominante ou récessive. Mutation du gène NR3C1 codant le récepteur des glucocorticoïdes (GR). Le récepteur muté lie moins bien le cortisol, ou transduit moins bien le signal. Conséquence : les tissus cibles ne ressentent pas le cortisol. Compensation : axe corticotrope hyperactif (CRH ↑, ACTH ↑, cortisol ↑). Paradoxe : pas de symptômes Cushing francs car les effets périphériques sont atténués, mais signes d’excès de stéroïdes androgènes (hirsutisme, acné, troubles cycle menstruel chez la femme).
Notion 4 — Méthode ELISA quantitative. Anticorps spécifique anti-analyte capture la cible, second anticorps couplé à une enzyme révèle, lecture spectrophotométrique. Gamme étalon avec concentrations connues → courbe d’étalonnage → quantification absolue. Le même principe s’applique aux deux hormones, avec des kits spécifiques (anticorps anti-cortisol pour l’un, anti-ACTH pour l’autre).
Notion 5 — Rythme circadien du cortisol. Le cortisol présente un pic matinal (8 h, valeurs hautes) et un nadir nocturne (minuit-2 h, valeurs basses). L’ACTH suit le même rythme avec un léger décalage. Pour interpréter les dosages, il faut comparer à des valeurs de référence matinales si le prélèvement est fait le matin. Une autre approche diagnostique consiste à mesurer le cortisol salivaire à minuit (perdu en cas de Cushing : le cortisol reste élevé même la nuit, ce qui est anormal).
6. Construire ta stratégie en trois temps (partie A)
C’est le cœur de la partie A. Le jury attend une stratégie structurée et justifiée.
⏱ Le QUOI — ce que je cherche à mettre en évidence.
Je cherche à distinguer, parmi les deux patients présentant un hypercortisolisme, lequel souffre d’une maladie de Cushing (adénome hypophysaire à ACTH) et lequel souffre d’une résistance au cortisol (mutation NR3C1). Pour cela, je vais doser simultanément le cortisol ET l’ACTH dans le plasma de chaque patient, prélevé à 8 h du matin (rythme circadien comparable), et interpréter le couple de valeurs à la lumière du rétrocontrôle hormonal.
🔬 Le COMMENT — la technique mise en œuvre.
Je réalise deux dosages ELISA en parallèle : un kit ELISA cortisol et un kit ELISA ACTH. Pour chaque kit, je prépare la gamme étalon (5 à 7 concentrations connues) et je dépose les échantillons des deux patients en duplicata. J’incube selon le protocole, je lave, je révèle, je lis à 450 nm. Je trace les deux courbes d’étalonnage (cortisol et ACTH). Je calcule les concentrations en cortisol et en ACTH pour chaque patient. Je compare les couples (cortisol, ACTH) de A et B aux valeurs de référence.
📊 Les RÉSULTATS ANTICIPÉS — deux scénarios principaux.
Scénario 1 (cas typiques) : patient A présente cortisol ↑↑ et ACTH ↑ → profil maladie de Cushing par adénome hypophysaire (sécrétion autonome d’ACTH non freinée par le cortisol élevé). Patient B présente cortisol ↑↑ et ACTH ↓ → profil Cushing surrénalien (la tumeur surrénale produit le cortisol, l’ACTH est freinée normalement par rétrocontrôle). Conclusion : diagnostic différentiel évident sur la base des couples cortisol/ACTH.
Scénario 2 (cas difficile, résistance au cortisol) : les deux patients présentent cortisol ↑ ET ACTH ↑ → on ne peut pas trancher avec ces seules données. Dans ce cas, il faut un test fonctionnel complémentaire (test au dexaméthasone : le dexaméthasone est un glucocorticoïde de synthèse qui devrait freiner l’axe corticotrope chez un sujet sain ; dans un Cushing par adénome, le freinage est partiel ; dans une résistance, le freinage est inexistant). Ce test est l’objet de la ressource complémentaire anticipée (partie 8).
7. La mise en œuvre pratique (partie B)
Une fois la stratégie validée, voici les gestes-clés à respecter.
Préparation des deux plaques. Bien identifier la plaque « cortisol » et la plaque « ACTH ». Préparer la gamme étalon spécifique de chaque kit (les concentrations ne sont pas les mêmes : cortisol en µg/dL ou nmol/L ; ACTH en pg/mL). Ne pas mélanger les anticorps ni les substrats.
Dépôt des échantillons. Même plasma de chaque patient pipeté dans les deux plaques (cortisol et ACTH). Travailler en duplicata pour fiabiliser. Changer de cône entre patients.
Incubations et lavages. Respecter rigoureusement les temps imposés par chaque kit (souvent différents pour cortisol et ACTH). Lavages complets (3 fois minimum) entre chaque étape — c’est crucial pour éviter le bruit de fond.
Lecture et calculs. Lire à 450 nm pour les deux plaques. Tracer les deux courbes d’étalonnage (logiciel ou main). Calculer les concentrations en cortisol et ACTH pour chaque patient. Synthétiser dans un tableau comparatif à 4 cases (patient A cortisol, A ACTH, B cortisol, B ACTH) avec les valeurs de référence en regard.
Interprétation à la lumière du rétrocontrôle. Comparer chaque couple (cortisol, ACTH) au modèle théorique : cortisol ↑ et ACTH ↑ = adénome hypophysaire OU résistance ; cortisol ↑ et ACTH ↓ = tumeur surrénale ; cortisol normal et ACTH normale = pas d’hypercortisolisme malgré les signes cliniques (autre cause à chercher).
8. Que pourrait être la ressource complémentaire ?
L’examinateur peut te fournir une ressource d’appoint. Anticipe-la.
Hypothèse 1 (la plus probable) : les résultats du test de freinage à la dexaméthasone chez chaque patient. Le test consiste à administrer du dexaméthasone (1 mg le soir), puis à doser le cortisol le lendemain matin. Chez un sujet sain : freinage marqué (cortisol < 50 nmol/L). Chez un Cushing par adénome : freinage partiel à doses fortes seulement. Chez une résistance au cortisol : pas de freinage même à doses très fortes. Utilité : permet de discriminer formellement Cushing par adénome (freinage partiel possible) et résistance (freinage impossible).
Hypothèse 2 : un document de génétique moléculaire montrant le séquençage du gène NR3C1 chez chaque patient (présence ou absence de mutation). Utilité : diagnostic direct de la résistance au cortisol par mise en évidence de la mutation causale.
Hypothèse 3 : une IRM hypophysaire montrant la présence d’un adénome chez l’un des deux patients (et son absence chez l’autre). Utilité : confirmation anatomique de la maladie de Cushing par adénome hypophysaire, indispensable avant chirurgie.
9. Communiquer les résultats ET interpréter (partie B suite)
La communication des résultats doit se faire sous deux formats au choix.
Option A — Photographie titrée et légendée des deux plaques ELISA. Prends une photo de chaque plaque (cortisol et ACTH) avec un cadrage permettant de voir la gamme étalon et les puits des deux patients. Annote chaque puits. Titre : « Dosage simultané du cortisol et de l’ACTH plasmatiques chez deux patients atteints d’hypercortisolisme — diagnostic différentiel ». Légende : rappelle les deux hormones dosées, le matériel, la technique ELISA, l’heure de prélèvement (8 h).
Option B — Tableur croisé avec courbes d’étalonnage. Tableau de synthèse à 4 lignes (Patient A cortisol, A ACTH, B cortisol, B ACTH) et 4 colonnes (Absorbance lue, Concentration calculée, Valeur de référence, Interprétation). Trace les deux courbes d’étalonnage (cortisol et ACTH). En bas du tableau, ajoute une synthèse diagnostique pour chaque patient. Ce format est particulièrement clair pour le diagnostic différentiel.
🧠 Interpréter — la trame J’observe / Or je sais / J’en déduis.
J’observe : chez le patient A, le cortisol matinal est élevé (par exemple 35 µg/dL, normale 5-25) ET l’ACTH est élevée (par exemple 120 pg/mL, normale 10-60). Chez le patient B, le cortisol matinal est élevé (par exemple 32 µg/dL) ET l’ACTH est basse (par exemple < 5 pg/mL).
Or je sais : le cortisol exerce normalement un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus et l’antéhypophyse, ce qui freine la sécrétion de CRH et d’ACTH. Une ACTH élevée malgré un cortisol élevé traduit donc un défaut de freinage au niveau hypophysaire (sécrétion autonome). Une ACTH basse face à un cortisol élevé indique au contraire que le freinage fonctionne, et que la source du cortisol est en aval de l’hypophyse (probablement surrénale).
J’en déduis : le patient A présente très probablement une maladie de Cushing par adénome hypophysaire sécrétant de façon autonome de l’ACTH (rétrocontrôle inefficace, ACTH et cortisol simultanément élevés). Le patient B présente très probablement un Cushing par tumeur surrénale (la tumeur produit du cortisol directement, l’axe hypothalamo-hypophysaire est freiné normalement et l’ACTH chute). Pour confirmer ces hypothèses et écarter une résistance au cortisol (qui donnerait aussi cortisol ↑ et ACTH ↑ comme A), il faudrait un test de freinage à la dexaméthasone et, si nécessaire, une IRM hypophysaire et un séquençage du gène NR3C1.
10. La conclusion : revenir à la question initiale
Ferme la boucle. Reviens à la question initiale et formule une réponse synthétique.
Exemple de conclusion bien rédigée : « Le double dosage ELISA du cortisol et de l’ACTH plasmatiques permet de distinguer les deux patients : le patient A présente cortisol ↑ et ACTH ↑, profil compatible avec une maladie de Cushing par adénome hypophysaire (sécrétion autonome d’ACTH non freinée par le cortisol). Le patient B présente cortisol ↑ et ACTH ↓, profil compatible avec un Cushing surrénalien (cortisol produit directement par une tumeur de la surrénale, axe hypophysaire freiné normalement). Pour formellement exclure une résistance au cortisol (qui donnerait également cortisol ↑ et ACTH ↑), un test de freinage à la dexaméthasone et un séquençage du gène NR3C1 seraient nécessaires en complément. Le diagnostic différentiel est crucial car les traitements diffèrent radicalement (chirurgie hypophysaire vs surrénalienne, vs prise en charge symptomatique d’une mutation génétique). »
11. Les pièges fréquents à éviter
Les erreurs typiques sur ce sujet sont prévisibles. Évite-les méthodiquement.
Piège n°1 — Doser seulement le cortisol. Si tu te contentes du cortisol, tu vois bien qu’il est élevé chez les deux patients, mais tu ne peux pas distinguer les pathologies. L’ACTH est la clé du diagnostic différentiel, parce qu’elle révèle si le rétrocontrôle fonctionne ou non. Toujours doser les deux ensemble dans ce contexte.
Piège n°2 — Confondre adénome hypophysaire et adénome surrénalien. Les deux donnent un Cushing, mais avec des profils ACTH opposés. Adénome hypophysaire (= maladie de Cushing au sens strict) : ACTH ↑ (la tumeur la sécrète). Adénome surrénalien (= Cushing « surrénalien ») : ACTH ↓ (le rétrocontrôle freine l’hypophyse). Le sens du raisonnement repose entièrement sur la maîtrise du rétrocontrôle.
Piège n°3 — Oublier la résistance au cortisol. C’est le diagnostic différentiel piège : elle donne cortisol ↑ et ACTH ↑ comme la maladie de Cushing, mais avec un tableau clinique plus atténué (les tissus ne ressentent pas le cortisol). Tu peux la suspecter sur les nuances cliniques et la confirmer par génétique (mutation NR3C1) ou par test fonctionnel (pas de freinage au dexaméthasone même à forte dose).
Piège n°4 — Négliger le rythme circadien. Le cortisol et l’ACTH suivent un rythme nycthéméral marqué. Toujours prélever à des heures comparables (typiquement 8 h pour les valeurs hautes). Une valeur élevée à minuit a une signification différente d’une valeur élevée à 8 h (perte du nadir nocturne = signe précoce de Cushing).
Piège n°5 — Confondre cause et conséquence. Dans la maladie de Cushing, l’ACTH cause l’élévation du cortisol. Dans le Cushing surrénalien, le cortisol cause la baisse de l’ACTH. Dans la résistance au cortisol, c’est l’absence d’effet du cortisol qui cause l’élévation conjointe d’ACTH ET de cortisol. Ces relations causales doivent être explicitement énoncées dans ton interprétation.
Piège n°6 — Conclure sur les seuls dosages biologiques. Les dosages orientent fortement mais ne suffisent pas à eux seuls. La confirmation diagnostique passe par l’imagerie (IRM hypophysaire pour l’adénome, scanner surrénalien pour la tumeur surrénale) et, dans le cas de la résistance, par la génétique moléculaire. Toujours mentionner cette nécessité de confirmation dans ta conclusion.
📌 Récapitulatif — ce qu’il faut retenir du sujet 69
- Type : sujet classique → stratégie en 3 temps en partie A.
- Question : distinguer maladie de Cushing (adénome hypophysaire) et résistance au cortisol (mutation NR3C1) chez deux patients à hypercortisolisme.
- Clé diagnostique : doser simultanément cortisol ET ACTH.
- QUOI : mesurer cortisol et ACTH plasmatiques matinaux des patients A et B.
- COMMENT : double dosage ELISA (deux plaques, deux kits) avec gammes étalon.
- RÉSULTATS ANTICIPÉS : A = cortisol ↑ ACTH ↑ (Cushing par adénome OU résistance) ; B = cortisol ↑ ACTH ↓ (Cushing surrénalien).
- Communiquer : photos des deux plaques + tableau croisé, avec J’observe / Or je sais / J’en déduis.
- Piège majeur : doser le cortisol seul ne suffit pas — l’ACTH est indispensable au diagnostic différentiel.
- Rétrocontrôle négatif : notion-clé pour interpréter les dosages — sans rétrocontrôle, pas de raisonnement possible.
- Ressource complémentaire : test de freinage à la dexaméthasone, IRM hypophysaire, séquençage NR3C1.
12. Indice, cause et exemple : trois mots pour mémoriser
L’indice : le couple cortisol/ACTH, lu non comme deux valeurs isolées mais comme une relation à la lumière du rétrocontrôle — où chaque hormone « raconte » comment l’autre est régulée.
La cause : le rétrocontrôle négatif du cortisol sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, mécanisme physiologique sublimement simple qui devient, en pathologie, le révélateur de la nature même du dysfonctionnement (sécrétion autonome ? résistance du récepteur ? source ectopique ?).
L’exemple à retenir : en endocrinologie, dosez toujours par paires. L’hormone produite et l’hormone régulatrice. C’est leur rapport qui parle, pas leur valeur isolée. Ce raisonnement, valable pour cortisol/ACTH, l’est aussi pour T3-T4/TSH, œstrogènes/FSH-LH, insuline/glycémie, etc. — c’est une grammaire universelle de la régulation hormonale.
Fichiers de l’exercice
🤖 Synthèse rédigée avec assistance IA à partir des cours universitaires et de sources académiques de référence.
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