Chapitre 7 — Pharmacocinétique quantitative · Topic 2 : Volume de distribution et clairance · Leçon 2.3
Les paramètres pharmacocinétiques (Vd, Cl, T½) peuvent être calculés soit à partir des données expérimentales, soit à l’aide de modèles mathématiques compartimentaux. Un compartiment correspond à une courbe exponentielle — ou à une droite en coordonnées semi-logarithmiques — dans la phase de décroissance des concentrations. Cette leçon introduit le modèle monocompartimental (une seule exponentielle) et le modèle bicompartimental (un compartiment central plasmatique + un compartiment périphérique tissulaire), pour la voie IV et la voie orale. Ces modèles servent à interpréter les courbes C(t) et à comprendre pourquoi la distribution et l’élimination apparaissent parfois sous forme de deux pentes.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- définir un compartiment comme une exponentielle dans la phase de décroissance ;
- reconnaître la forme d’une courbe monocompartimentale IV et voie orale ;
- identifier les trois phases d’une courbe bicompartimentale (absorption, distribution, élimination) et leur ordre ;
- lire une courbe en coordonnées semi-logarithmiques et en tirer Ke, Ka, T½ ;
- relier le nombre d’exponentielles observées à l’échange plasma ↔ tissus.
🧭 Plan de la leçon
- Notion de compartiment et cinétique d’ordre 1
- Modèle monocompartimental IV en administration unique
- Modèle monocompartimental voie orale : Cmax et Tmax
- Modèle bicompartimental : compartiment central + périphérique
- Lecture des courbes en coordonnées semi-logarithmiques
1. Notion de compartiment et cinétique d’ordre 1
Compartiment = courbe exponentielle (ou droite en coordonnées semi-logarithmiques) dans la phase de décroissance des concentrations.
On distingue :
- les cinétiques monocompartimentales : 1 exponentielle ;
- les cinétiques bi- ou pluri-compartimentales : 1 compartiment central et un ou plusieurs compartiments périphériques.
La cinétique d’ordre 1 (la plus fréquente) signifie que la vitesse d’élimination est proportionnelle à la concentration plasmatique : Ve = Ke × Cp. La courbe C(t) est alors une exponentielle décroissante, qui devient une droite en semi-logarithmique.
2. Modèle monocompartimental IV en administration unique
C’est le modèle le plus simple. L’organisme est réduit à un compartiment central unique (volume V, concentration Cp), avec une constante d’élimination Ke :
Cp = Cp₀ × exp(−Ke × t)
La transformation semi-logarithmique donne une droite :
Ln Cp = Ln Cp₀ − Ke × t
La pente de cette droite est −Ke, et l’ordonnée à l’origine est Ln Cp₀. On en déduit :
T½ = Ln 2 / Ke = 0,693 / Ke
« Un compartiment » ne signifie pas absence de distribution dans l’organisme : cela signifie simplement que la phase de distribution est quasi-immédiate. Le plasma et les tissus s’équilibrent en quelques minutes, et seule la phase d’élimination — plus lente — est observable sur la courbe C(t).
Les paramètres composites du modèle :
- Vd = Dose / Cp₀ (Cp₀ = ordonnée à l’origine de la droite semi-log)
- Cl = Vd × Ke
- T½ = 0,693 × Vd / Cl — T½ est un paramètre composite qui dépend à la fois de Vd et de Cl.
3. Modèle monocompartimental voie orale : Cmax et Tmax
Par voie orale, il faut ajouter une phase d’absorption (constante Ka). La concentration résulte de deux processus opposés :
Cp = − A × exp(−Ka × t) + B × exp(−Ke × t)
Avec, par ailleurs : T½ d’absorption = 0,693 / Ka et T½ d’élimination = 0,693 / Ke.
- Phase ascendante = phase d’absorption : la concentration augmente tant que la vitesse d’absorption > vitesse d’élimination.
- Pic Cmax au temps Tmax = instant où vitesse d’absorption = vitesse d’élimination.
- Phase descendante = phase d’élimination : l’absorption est terminée (ou négligeable), seule l’élimination reste.
4. Modèle bicompartimental : compartiment central + périphérique
Quand la distribution du médicament vers les tissus est lente comparée à l’élimination, on distingue deux compartiments :
- le compartiment central V1 (plasma + tissus très perfusés), où siègent l’administration et l’élimination ;
- le compartiment périphérique V2 (tissus peu perfusés, tissu adipeux), en échange bidirectionnel (constantes K1,2 et K2,1) avec V1.
Après une injection IV en modèle à deux compartiments :
Cp = A × exp(−α × t) + B × exp(−β × t)
- Distribution + Élimination : dans V1 (central), Cp chute rapidement — c’est la phase α, dominée par la diffusion vers V2.
- Diffusion vers V2 jusqu’à l’équilibre des concentrations entre V1 et V2.
- Une fois l’équilibre atteint, les concentrations décroissent en parallèle dans les deux compartiments : phase β d’élimination pure, plus lente.
Par voie orale en modèle à deux compartiments, la courbe comporte trois phases :
- Phase de croissance : Absorption + Distribution + Élimination.
- Phase de décroissance rapide : Distribution + Élimination.
- Phase de décroissance lente : Élimination pure — la phase la plus lente et celle qu’on utilise pour mesurer T½.
5. Lecture des courbes en coordonnées semi-logarithmiques
La transformation semi-logarithmique (Ln C en fonction de t) est l’outil de lecture d’une cinétique pharmacocinétique :
- Une exponentielle devient une droite ; la pente vaut −Ke.
- Une cinétique bi-exponentielle apparaît comme deux droites successives (pentes différentes) : la seconde, plus horizontale, correspond à la phase d’élimination pure.
- L’ordonnée à l’origine de la droite d’élimination (extrapolation à t = 0) donne Cp₀, dont on tire Vd = Dose / Cp₀.
Le nombre de compartiments ne dit rien sur la valeur du Vd : un médicament peut être « à un compartiment » avec un très grand Vd (distribution rapide et large). Ce qui compte pour le modèle, c’est le rythme d’équilibre plasma-tissus par rapport au rythme d’élimination : s’il est plus rapide → 1 compartiment ; s’il est plus lent → 2 compartiments (biphase visible).
En pratique clinique, la plupart des molécules suivent une cinétique bi-compartimentale ; le modèle mono-compartimental est une simplification valable quand la phase α (distribution) est courte devant l’intervalle entre les prises. Pour les molécules à distribution lente (amiodarone, digoxine), il faut au contraire tenir compte des deux exponentielles.
🧠 À retenir absolument
- Compartiment = 1 exponentielle sur la courbe de décroissance = 1 droite en coordonnées semi-logarithmiques.
- Modèle monocompartimental IV : Cp = Cp₀ × exp(−Ket), T½ = 0,693 / Ke.
- Modèle monocompartimental voie orale : phase d’absorption ascendante → Cmax/Tmax → phase d’élimination descendante.
- Modèle bicompartimental IV : Cp = A e^{−αt} + B e^{−βt} ; deux pentes visibles en semi-log (α = distribution + élimination, β = élimination pure).
- Voie orale + bicompartimental : 3 phases — absorption + distribution + élimination / distribution + élimination / élimination pure.
❓ Questions fréquentes
Comment sait-on qu’une cinétique est monocompartimentale ?
On reporte les concentrations plasmatiques mesurées en fonction du temps en coordonnées semi-logarithmiques. Si les points s’alignent sur une seule droite, le modèle monocompartimental convient. Si on observe deux droites successives de pentes différentes (une raide, puis une plus horizontale), il faut un modèle bicompartimental. Le test est purement graphique, à valider par un logiciel de fit non linéaire.
Pourquoi la phase β est-elle plus « horizontale » que la phase α ?
Parce que la phase α combine deux départs simultanés du plasma : la distribution vers les tissus et l’élimination hépatique/rénale. La concentration plasmatique chute vite. Lorsque l’équilibre plasma-tissus est atteint, il ne reste que l’élimination : le médicament reflue lentement des tissus vers le plasma au fur et à mesure que ce dernier est épuré. La pente devient beaucoup plus douce : c’est la phase β.
Quelle est la différence entre Ka et Ke ?
Ka est la constante d’absorption : elle gouverne la montée des concentrations après une prise orale. Ke est la constante d’élimination : elle gouverne la décroissance une fois l’absorption terminée. Dans la grande majorité des cas, Ka > Ke (absorption plus rapide que l’élimination) : la phase descendante reflète alors bien Ke. En cas de « flip-flop » (Ka < Ke, formes LP), la pente de décroissance reflète Ka et non Ke.
Pourquoi passe-t-on toujours par le semi-log en pharmacocinétique ?
Parce qu’en cinétique d’ordre 1, la fonction C(t) est une exponentielle. Sur un graphique en coordonnées cartésiennes, la courbe n’est pas linéaire ; sur un graphique semi-logarithmique (axe Y en log), elle devient une droite facile à caractériser : la pente donne Ke, l’ordonnée à l’origine donne Cp₀, et on lit la T½ en repérant deux points où la concentration est divisée par 2.
Le nombre de compartiments dépend-il du médicament ou de l’organisme ?
Des deux. Le nombre apparent d’exponentielles dépend de la physico-chimie du médicament (lipophilie, fixation tissulaire) qui conditionne la vitesse de distribution, mais aussi des organes du patient (perfusion, composition corporelle) et des temps de prélèvement : si les points sont trop espacés, on rate la phase α et on croit à tort à un modèle à un compartiment. Le modèle est une convention descriptive, pas une vérité anatomique.
🚀 Pour aller plus loin
Pour prolonger les modèles compartimentaux vers la demi-vie, les doses répétées et la variabilité :
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.