Chapitre 7 — Pharmacocinétique quantitative · Topic 1 : Paramètres d’absorption · Leçon 1.2
La biodisponibilité (F) est le paramètre qui chiffre ce qui, dans la dose administrée, atteint vraiment la circulation générale sous forme inchangée. Elle est calculée à partir de l’ASC et se décline en deux versions : la biodisponibilité absolue (référence : voie IV) et la biodisponibilité relative (comparaison entre deux formulations). Cette leçon donne les deux formules du formulaire officiel, apprend à les appliquer en normalisant les doses, et discute le cas particulier des prodrogues et des faibles biodisponibilités.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- définir la biodisponibilité (F) et la relier à la fraction inchangée arrivant en circulation systémique ;
- écrire et appliquer la formule de la biodisponibilité absolue, avec normalisation des doses IV et orale ;
- écrire et appliquer la formule de la biodisponibilité relative pour un changement de formulation ou un générique ;
- convertir une posologie IV en posologie orale connaissant F (exemple F = 0,25) ;
- reconnaître les cas où une faible biodisponibilité n’implique pas une faible efficacité (prodrogues, métabolites actifs).
🧭 Plan de la leçon
- Biodisponibilité : définition et facteur F
- Biodisponibilité absolue (référence IV)
- Biodisponibilité relative (comparaison de formulations)
- Biodisponibilité faible : prodrogues et métabolites actifs
- Formulaire à connaître par cœur
1. Biodisponibilité : définition et facteur F
Prescrire 1 g de paracétamol par voie orale ne dépose pas 1 g dans le sang du patient : une fraction est perdue à l’absorption, une autre est métabolisée avant même d’atteindre la circulation générale. La biodisponibilité (F) quantifie cette perte. Elle explique pourquoi les doses IV sont presque toujours inférieures aux doses orales pour un même médicament.
Fraction (ou pourcentage) de la dose administrée qui parvient sous forme inchangée (non métabolisée) dans la circulation sanguine générale. C’est le paramètre pharmacocinétique caractéristique de la phase d’absorption.
F est calculée à partir de l’ASC (paramètre quantitatif). Elle est toujours calculée par rapport à une voie de référence.
F est un nombre compris entre 0 (médicament non absorbé, ou prodrogue) et 1 (médicament totalement absorbé). La biodisponibilité d’un même médicament (même dose administrée à un même patient) peut varier selon :
- la voie d’administration (ex. orale vs inhalée) ;
- la forme pharmaceutique (comprimé standard vs LP, gélule, sirop).
Seule la forme inchangée du principe actif est comptée dans F. Les métabolites — même actifs — ne sont pas comptabilisés : ils sont considérés comme un autre médicament sur le plan pharmacocinétique.
2. Biodisponibilité absolue (référence IV)
La biodisponibilité absolue compare la quantité de principe actif arrivée en circulation systémique après administration extra-vasculaire à celle obtenue après voie IV : voie de référence, dont la biodisponibilité vaut 1 (100 %) par définition.
Elle est déterminée pour l’étude d’un nouveau médicament (déclaration d’AMM).
Fabs = (ASCvoie orale / ASCvoie IV) × (DoseIV / Doseorale)
- ASC — aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ou sanguines) ;
- La normalisation par les doses est nécessaire car la dose IV est souvent inférieure à la dose orale (raisons de tolérance) ;
- Si les doses IV et orale sont identiques, la formule se simplifie en Fabs = ASCorale/ASCIV.
Pour un facteur de biodisponibilité absolue F = 0,25 (25 %), seulement 25 % de la dose administrée par voie orale atteint la circulation sanguine générale. Donc si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV, il faudra administrer 40 mg par voie orale pour obtenir le même effet (si les métabolites sont inactifs) : 10 ÷ 0,25 = 40 mg.
| Voie d’administration | Fabs typique | Commentaire |
|---|---|---|
| Intraveineuse (IV) | 1 (100 %) | Voie de référence par définition |
| Intramusculaire (IM) | Souvent proche de 1 | Absorption rapide, pas de premier passage |
| Sublinguale | Élevée | Évite le premier passage hépatique |
| Orale — sans premier passage marqué | 0,7 à 1 | Ex. paracétamol (F ≈ 0,85) |
| Orale — avec premier passage important | < 0,3 | Ex. trinitrine par voie orale (d’où l’usage sublingual) |
3. Biodisponibilité relative (comparaison de formulations)
Toutes les molécules ne peuvent pas être administrées par voie IV (insolubles, instables). Pour ces principes actifs, on ne peut pas mesurer de Fabs classique : on utilise la biodisponibilité relative, qui compare deux formulations pour une même voie.
La biodisponibilité relative est obligatoire :
- pour tout changement de formulation (comprimé standard → comprimé LP par exemple) ;
- pour la mise sur le marché de tout médicament générique (voir Leçon 1.3).
Frel = ASCvoie orale de la forme à tester / ASCvoie orale de la forme de référence
- La voie d’administration est la même pour les deux formes ;
- Dans le cas d’un générique, la posologie administrée est la même pour le princeps et le générique (donc pas de normalisation nécessaire) ;
- Sert de base à toutes les études de bioéquivalence générique vs princeps.
Pour les génériques, une comparaison basée uniquement sur F (donc sur l’ASC) est insuffisante : une ASC identique ne signifie pas obligatoirement une équivalence d’efficacité ou une même sûreté d’emploi. Il faut également tenir compte de la Cmax. C’est exactement l’objet des critères de bioéquivalence (voir Leçon 1.3).
4. Biodisponibilité faible : prodrogues et métabolites actifs
Il ne faut pas assimiler faible biodisponibilité et faible efficacité. Le principe actif mesuré par F est la forme inchangée : si le médicament agit par un métabolite, F peut être basse alors que l’effet est complet.
- Prodrogues : F = 0 (le PA est transformé avant d’arriver dans la circulation générale, converti en molécule active par métabolisation). Exemple du cours : fosamprénavir.
- Principe actif à métabolites actifs : F peut être faible mais l’effet est identique à celui de la voie IV. Exemple du cours : propranolol (F = 0,30), aussi actif per os qu’en IV grâce à ses métabolites actifs.
Une faible biodisponibilité par voie orale peut provenir :
- d’une mauvaise absorption digestive (dissolution incomplète, insolubilité, dégradation gastrique) ;
- d’un effet de premier passage hépatique ou intestinal important.
D’où une variabilité inter-individuelle importante de la pharmacocinétique — thème central du chapitre 8.
La trinitrine (glycéryl trinitrate) est un cas d’école : sa biodisponibilité par voie orale est < 10 % (destruction quasi complète au premier passage hépatique). C’est pour cette raison qu’on l’utilise en voie sublinguale (F très élevée grâce à l’évitement du premier passage) lors des crises d’angor. La voie choisie fait la biodisponibilité.
5. Formulaire à connaître par cœur
| Paramètre | Formule | Voie de référence |
|---|---|---|
| Fabsolue | (ASCvoie X × DoseIV) / (ASCIV × Dosevoie X) | Voie IV (FIV = 1) |
| Frelative | ASCforme à tester / ASCforme de référence | Autre forme (souvent princeps) |
🧠 À retenir absolument
- F = fraction de la dose atteignant la circulation systémique sous forme inchangée.
- F est calculée à partir de l’ASC ; elle varie de 0 à 1 (ou 0 à 100 %).
- FIV = 1 par définition : voie de référence de la biodisponibilité absolue.
- F absolue : (ASCorale·DoseIV) / (ASCIV·Doseorale) — pour un nouveau médicament.
- F relative : ASCtest / ASCréférence — obligatoire pour un changement de formulation ou un générique.
- Faible F ≠ faible efficacité : prodrogues (F = 0 mais actives), métabolites actifs (propranolol F = 0,30).
- Pour un générique, comparer ASC ET Cmax (voir Leçon 1.3).
❓ Questions fréquentes
Pourquoi normaliser par les doses dans la formule de Fabs ?
Parce que, pour des raisons de tolérance, la dose IV est souvent inférieure à la dose orale (une injection concentre le PA d’un coup dans le sang, une prise orale l’étale sur plusieurs heures). Si l’on comparait directement les ASC sans corriger, on sous-estimerait la biodisponibilité orale. La normalisation par le rapport DoseIV/Doseorale ramène les deux ASC à une même dose équivalente. Si par contre les deux doses sont identiques (situation la plus classique dans les études de développement clinique), le rapport de doses vaut 1 et la formule se simplifie en Fabs = ASCorale/ASCIV.
Pourquoi ne peut-on pas mesurer une biodisponibilité absolue pour toutes les molécules ?
Parce qu’il faut disposer d’une forme IV injectable pour calculer Fabs. Or, certaines molécules sont insolubles dans les solvants injectables tolérables, ou trop instables en solution. Pour ces PA (nombreux en pratique), on ne peut se contenter que de la biodisponibilité relative : comparaison entre deux formulations orales, ou entre un générique et un princeps. C’est aussi pour cette raison que les études de bioéquivalence sont, dans la grande majorité des cas, des études de Frel.
Un médicament avec une biodisponibilité de 30 % est-il forcément moins efficace ?
Non : c’est un piège classique. Une faible biodisponibilité ne traduit pas forcément une baisse de l’effet. Deux mécanismes le montrent :
- les prodrogues (F = 0 par définition puisque le PA est transformé avant la circulation générale) sont pourtant efficaces via leurs métabolites actifs — c’est même le principe même de la molécule ;
- certains PA à métabolites actifs, comme le propranolol (F ≈ 0,30 par voie orale), sont aussi actifs per os qu’en IV.
En pratique, l’important est de connaître F pour adapter la dose : une F basse impose simplement une dose orale plus élevée qu’en IV pour atteindre le même effet.
Un patient reçoit 10 mg d’un médicament en IV. Si sa biodisponibilité orale est de 0,4, quelle dose orale équivalente ?
La règle est simple : Doseorale = DoseIV / F. Ici : 10 / 0,4 = 25 mg par voie orale pour obtenir la même quantité inchangée dans la circulation générale (donc, en première approximation, le même effet — sous réserve que les métabolites soient inactifs). Ce type de conversion sort régulièrement en QCM concours et se calcule mentalement à partir de la formule Fabs = ASCorale/ASCIV.
Pourquoi la biodisponibilité est-elle indépendante de la clairance ou du volume de distribution ?
Parce que F mesure ce qui entre dans la circulation générale, pas ce qui en sort ni comment il se distribue. C’est un paramètre de la phase d’absorption exclusivement. La clairance (Ch.7, Leçon 2.2) et le volume de distribution (Ch.7, Leçon 2.1) caractérisent respectivement l’élimination et la répartition tissulaire — d’autres étapes de la pharmacocinétique. Ces trois paramètres sont indépendants : une modification de F ne change pas Cl ni Vd, et réciproquement.
🚀 Pour aller plus loin
Pour prolonger cette leçon et voir ses applications :
- Leçon 1.1 — ASC, Cmax et Tmax : la base de calcul de la biodisponibilité
- Chapitre 6 — Formes galéniques, voies d’administration et PK descriptive : absorption, premier passage hépatique et biodisponibilité descriptive
- Chapitre 8 — Variabilité de la réponse aux médicaments : sources de variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.