Chapitre 7 — Pharmacocinétique quantitative · Topic 2 : Volume de distribution et clairance · Leçon 2.2
Le volume de distribution dit où le médicament se trouve. La clairance, elle, dit à quelle vitesse il en sort. Elle mesure la capacité de l’organisme à épurer un médicament : c’est le volume de plasma totalement épuré par unité de temps (mL/min ou L/h). Cette leçon présente la formule générale Cl = Q × E, les clairances hépatique (avec le rôle du coefficient d’extraction) et rénale (filtration, sécrétion, réabsorption), la clairance totale et sa relation Cl = F × Dose / ASC — l’un des calculs à connaître pour le concours.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- définir la clairance d’un organe par la formule Cl = Q × E, et le coefficient d’extraction E = (Ca − Ce)/Ca ;
- distinguer médicaments fortement, moyennement et faiblement extraits et en déduire les conséquences sur la clairance hépatique ;
- décomposer la clairance rénale en filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption tubulaires ;
- calculer la clairance totale à partir de l’ASC via Cl = F × Dose / ASC ;
- reconnaître les facteurs de variation de la clairance hépatique et rénale (âge, insuffisances d’organe, interactions).
🧭 Plan de la leçon
- Clairance d’un organe : formule générale et coefficient d’extraction
- Clairance hépatique : rôle de EH et biodisponibilité absolue
- Clairance rénale : filtration, sécrétion, réabsorption
- Clairance totale : formule pratique et calcul à partir de l’ASC
- Facteurs de variation de la clairance
1. Clairance d’un organe : formule générale et coefficient d’extraction
Clairance d’un organe = capacité de l’organe à extraire un médicament d’un volume sanguin par unité de temps.
Cl = Q × E
avec Q = débit sanguin de l’organe, et E = coefficient d’extraction = (Cₐ − Cₑ) / Cₐ, où Cₐ et Cₑ sont les concentrations afférente (entrée) et efférente (sortie) de l’organe.
Le coefficient d’extraction est sans unité, compris entre 0 et 1 : 0 signifie que le médicament traverse l’organe sans être capté (E = 0) ; 1 signifie qu’il en ressort entièrement épuré (Cₑ = 0).
- Médicaments fortement extraits : E > 0,7
- Médicaments moyennement extraits : 0,3 < E < 0,7
- Médicaments faiblement extraits : E < 0,3
2. Clairance hépatique : rôle de EH et biodisponibilité absolue
ClH = QH × EH avec EH = (fu × Clint) / (QH + fu × Clint)
où fu = fraction libre du médicament, Clint = clairance intrinsèque (capacité des hépatocytes à éliminer la substance), QH = débit sanguin hépatique (≈ 1,5 L/min chez l’adulte).
Deux régimes s’opposent selon la valeur de EH :
| EH élevé (> 0,7) | EH faible (< 0,3) |
|---|---|
| ClH ne dépend que du débit sanguin hépatique QH | ClH dépend de Clint et de fu |
| Effet de 1er passage hépatique important | Effet de 1er passage hépatique faible |
| Biodisponibilité absolue faible | Biodisponibilité absolue élevée |
| Médicament très métabolisé (ex. : morphine, propranolol) | Médicament peu métabolisé (ex. : diazépam, théophylline) |
Le cours donne « propranol » : la DCI exacte est propranolol. C’est un β-bloquant à fort effet de premier passage hépatique ; sa biodisponibilité orale est effectivement ≈ 30 %. Note l’orthographe pour éviter la confusion.
3. Clairance rénale : filtration, sécrétion, réabsorption
ClR = QR × ER
ClRénale = ClFiltration glomérulaire + ClSécrétion tubulaire − ClRéabsorption tubulaire
La clairance de filtration glomérulaire vaut au maximum 120 mL/min (débit de filtration glomérulaire normal chez l’adulte jeune).
Pour un médicament éliminé sous forme inchangée dans les urines :
- ClR < 120 mL/min → réabsorption ≥ sécrétion (le médicament est réabsorbé) ou fixation protéique élevée limitant la filtration.
- ClR > 120 mL/min → filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire, avec sécrétion > réabsorption.
Seule la fraction libre du médicament est filtrée par le glomérule : un médicament fortement lié à l’albumine sera peu filtré, mais pourra être sécrété activement (transporteurs OAT, OCT) dans le tubule proximal.
4. Clairance totale : formule pratique et calcul à partir de l’ASC
Clairance (plasmatique) totale = mesure de la capacité de l’organisme à éliminer un médicament après qu’il ait atteint la circulation sanguine générale. Elle correspond au volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. Elle s’exprime en mL/min ou en L/h.
C’est la somme des clairances de chacun des organes épurateurs (foie, rein, poumons…).
Si le médicament est éliminé uniquement par le foie et le rein :
Cltotale = ClHépatique + ClRénale
Cltotale = F × Dose / ASC
Avec F = biodisponibilité absolue (F = 1 pour la voie IV, la formule devient Cl = Dose / ASC).
Par ailleurs : Cl = Vd × Ke, et pour un modèle à 1 compartiment : Cl = 0,693 × Vd / T½.
La cinétique étant linéaire dans la grande majorité des cas, l’ASC est proportionnelle à la dose administrée : la clairance est donc indépendante de la dose (sauf cinétique non linéaire, rare aux doses usuelles).
Trois paramètres, deux indépendants (Cl et Vd), un composite (T½). La demi-vie n’est pas une propriété physique du médicament : elle se déduit :
T½ = 0,693 × Vd / Cl
À clairance constante : Vd ↑ → T½ ↑. À Vd constant : Cl ↓ → T½ ↑.
5. Facteurs de variation de la clairance
La clairance totale peut être modifiée par toute cause affectant l’élimination hépatique ou rénale du médicament. Ces variations sont majeures pour les médicaments à marge thérapeutique étroite : elles justifient une adaptation posologique.
| Clairance hépatique | Clairance rénale |
|---|---|
| Physiologiques : âge, génétique (métaboliseurs lents/rapides) | Physiologiques : âge, grossesse |
| Pathologiques : insuffisance hépatique, insuffisance cardiaque | Pathologiques : insuffisance rénale, insuffisance cardiaque |
| Interactions médicamenteuses : inducteurs enzymatiques (Cl↑), inhibiteurs enzymatiques (Cl↓) | — |
En pratique, on estime la clairance de la créatinine (formules de Cockcroft-Gault, MDRD ou CKD-EPI) comme substitut à la clairance rénale du médicament. C’est la valeur qui apparaît dans le RCP à la rubrique « adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale » pour de nombreux médicaments (aminosides, antivitamines K, anticoagulants oraux directs, etc.).
🧠 À retenir absolument
- Clairance d’un organe : Cl = Q × E, avec E = (Cₐ − Cₑ) / Cₐ. Trois classes : E > 0,7 (fort), 0,3 < E < 0,7 (moyen), E < 0,3 (faible).
- Clairance hépatique : si EH > 0,7, dépend de QH ; 1er passage important ; F faible (ex. : propranolol). Si EH < 0,3, dépend de Clint et fu ; F élevée (ex. : diazépam).
- Clairance rénale : ClR = ClFG + ClSécrétion − ClRéabsorption. Filtration glomérulaire ≤ 120 mL/min.
- Clairance totale (formule à connaître) : Cl = F × Dose / ASC. Indépendante de la dose en cinétique linéaire.
- Triangle : T½ = 0,693 × Vd / Cl. Vd et Cl sont indépendants ; T½ en découle.
❓ Questions fréquentes
Quelle est la différence entre clairance et vitesse d’élimination ?
La vitesse d’élimination est une quantité par unité de temps (mg/h). Elle dépend à la fois de la clairance et de la concentration plasmatique : Ve = Cl × Cp. La clairance, elle, est un volume par unité de temps (L/h) : c’est une propriété intrinsèque du couple médicament-organisme, indépendante de la concentration en cinétique linéaire.
Pourquoi la clairance rénale peut-elle dépasser 120 mL/min ?
La filtration glomérulaire plafonne à ≈ 120 mL/min (débit de filtration du néphron adulte jeune) : c’est la limite haute pour un médicament éliminé exclusivement par filtration. Mais un médicament peut aussi être sécrété activement par les transporteurs du tubule proximal (OAT pour les acides, OCT pour les bases) : la clairance totale rénale devient alors ClFG + ClSécrétion − ClRéabsorption, et peut atteindre plusieurs centaines de mL/min (ex. : pénicilline G).
Comment calcule-t-on la clairance à partir d’une courbe expérimentale ?
On administre une dose connue (souvent par voie IV pour avoir F = 1), on prélève plusieurs points de la concentration plasmatique, on calcule l’ASC par la méthode des trapèzes (Topic 1), puis on applique : Cl = Dose / ASC. Pour une voie extra-vasculaire, il faut connaître la biodisponibilité absolue : Cl = F × Dose / ASC.
Un inducteur enzymatique augmente-t-il ou diminue-t-il la clairance ?
Un inducteur enzymatique (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) augmente la synthèse des enzymes du CYP450 : la clairance intrinsèque augmente, donc la clairance hépatique augmente, l’ASC diminue et l’effet du médicament substrat s’atténue. À l’inverse, un inhibiteur (macrolides, azolés antifongiques, jus de pamplemousse) diminue la clairance et expose au surdosage. Ces interactions sont traitées au Chapitre 8.
Doit-on adapter la dose ou l’intervalle en cas d’insuffisance rénale ?
Les deux stratégies sont possibles. Si la clairance rénale diminue de moitié, on peut soit diviser la dose par 2 (mêmes intervalles → même Cmax, même exposition), soit doubler l’intervalle (mêmes doses → même exposition mais Cmax conservée et Cmin plus basse). Le choix dépend du médicament et de la stratégie thérapeutique (efficacité liée au pic ou à l’exposition, risque de toxicité). Le principe est détaillé au Chapitre 8.
🚀 Pour aller plus loin
Pour approfondir la clairance vers les modèles compartimentaux et la pharmacodynamie :
- Leçon 2.3 — Modèles mono- et bi-compartimentaux : comment Cl et Vd déterminent la courbe C(t)
- Chapitre 8 — Variabilité de la réponse aux médicaments : insuffisance hépatique, insuffisance rénale et adaptation posologique
- Chapitre 5 — Pharmacodynamie : relation concentration-effet et marge thérapeutique
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.