Chapitre 8 — Variabilité de la réponse aux médicaments · Topic 2 : Facteurs liés au patient · Leçon 2.1
« L’enfant n’est pas un adulte en miniature, le sujet âgé n’est pas un adulte « usé ». » Aux deux extrêmes de la vie, la pharmacocinétique est différente parce que les systèmes ADME sont immatures chez le nouveau-né, et ralentis chez la personne âgée. La posologie de l’adulte ne s’y transpose pas par une simple règle de trois : doses rapportées au poids, espacement des prises, choix de la voie et attention aux marges thérapeutiques étroites sont la règle. Le poids corporel et, dans une moindre mesure, le sexe complètent ce tableau.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- définir prématuré, nouveau-né, nourrisson et enfant selon les seuils du cours ;
- expliquer pourquoi l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination sont modifiés chez l’enfant ;
- énoncer les trois catégories de prescription pédiatrique (AMM pédiatrique, sans mention, réservé à l’adulte) ;
- connaître les modifications PK du sujet âgé (débits sanguins, distribution, métabolisme, élimination) et les règles de prescription ;
- situer le rôle du sexe et du poids corporel comme facteurs de variabilité.
🧭 Plan de la leçon
- Enfant : quatre classes d’âge, quatre pharmacocinétiques
- Absorption, distribution, métabolisme et élimination chez l’enfant
- Prescription pédiatrique : AMM, sans mention, réservé à l’adulte
- Sujet âgé : baisse des débits et polymédication
- Sexe et poids corporel : facteurs souvent modestes, parfois décisifs
1. Enfant : quatre classes d’âge, quatre pharmacocinétiques
La codéine est contre-indiquée chez l’enfant < 12 ans depuis 2013 (ANSM) après plusieurs cas de dépression respiratoire mortelle chez des enfants métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6. À l’inverse, la vancomycine chez le nouveau-né exige d’espacer les doses, faute de quoi elle s’accumule (rein immature). L’enfant n’est pas un adulte en réduction : sa PK a ses propres règles.
Le cours définit quatre classes d’âge chez l’enfant, à connaître :
| Classe | Bornes | Particularité PK dominante |
|---|---|---|
| Prématuré | Naissance < 37 semaines | Tous les systèmes immatures |
| Nouveau-né | Naissance à 30 jours | Rein et foie très immatures |
| Nourrisson | 1 à 23 mois | Maturation progressive (1er an) |
| Enfant | 2 à 15 ans | PK proche de l’adulte après 10 ans |
2. Absorption, distribution, métabolisme et élimination chez l’enfant
Les quatre étapes ADME sont toutes modifiées chez le jeune enfant.
Absorption. Par voie orale, la vidange gastrique est ralentie chez le nouveau-né (retour à la norme adulte vers 6-8 mois), le pH gastrique est plus élevé (norme adulte vers 3 ans) et la résorption intestinale est ralentie (norme adulte vers 1 an) : l’absorption est donc variable. Par voie rectale, les concentrations peuvent être augmentées (passage partiel par le foie, moindre effet de premier passage). Par voie cutanée, la couche cornée fine et l’hydratation maximale majorent l’absorption : des surdosages ont été rapportés avec glucocorticoïdes topiques, pansements alcoolisés ou produits iodés.
Distribution. L’eau corporelle représente 80 % du poids du nouveau-né et diminue jusqu’à 60 % chez l’adulte vers 1 an. La graisse passe de 15 % à la naissance à environ 25 % à 1 an, puis à 20 %. La fixation aux protéines plasmatiques est diminuée (normalisation vers 1 an). Le volume de distribution est donc augmenté pour les médicaments hydrosolubles, et les concentrations plasmatiques sont plutôt abaissées. En pratique : dose par kg plus élevée mais espacement des prises plus long, surtout la 1re année. La barrière hémato-encéphalique est aussi plus perméable : attention à la toxicité centrale.
Métabolisme. Chaque enzyme suit son propre calendrier de maturation, entre 1 mois et 10 ans. Avant 3 mois : activités métaboliques déficientes → diminuer la dose/kg (risque d’accumulation). Après 1 an : certaines activités dépassent celles de l’adulte → augmenter la dose/kg (risque d’inefficacité).
Élimination rénale. Le rein est immature à la naissance mais la maturation est rapide : la filtration glomérulaire à 6 mois égale celle de l’adulte. La demi-vie d’élimination est donc très augmentée les premières semaines. Il faut espacer les doses des médicaments à élimination rénale prépondérante (aminosides, vancomycine, pénicilline).
3. Prescription pédiatrique : AMM, sans mention, réservé à l’adulte
Plus de 50 % des médicaments prescrits en pédiatrie n’ont pas été évalués chez l’enfant : cela concerne surtout des traitements de pathologies rares à cet âge. Trois catégories réglementaires structurent la prescription :
- Médicaments avec AMM pédiatrique — indication, posologie et forme adaptées. À choisir en priorité.
- Médicaments sans mention particulière chez l’enfant — prescription possible en l’absence d’alternative, si la posologie s’exprime en mg/kg ou si la forme est fractionnable.
- Médicaments réservés à l’adulte — contre-indication théorique chez l’enfant. Une contre-indication absolue (risque réel) ne se dépasse pas ; une contre-indication relative peut être dérogée exceptionnellement dans une maladie grave sans alternative.
⚠️ Chez l’enfant de moins de 6 ans, la prise de comprimé ou gélule est contre-indiquée (donc interdite) : risque de fausse route et d’étouffement. Utiliser la forme buvable graduée en kg, ajuster le doseur au poids exact.
Exemple d’application : paracétamol pédiatrique = 60 mg/kg/jour répartis en 4 à 6 prises, soit ~15 mg/kg toutes les 6 h. Le système doseur oral est gradué en kg : on remplit à la graduation correspondant au poids de l’enfant.
4. Sujet âgé : baisse des débits et polymédication
Selon l’HAS, une personne âgée est une personne de plus de 75 ans, ou de plus de 65 ans si elle est poly-pathologique. La consommation médicamenteuse augmente avec l’âge : 67 % des > 65 ans achètent au moins un médicament par mois (35 % chez les < 65 ans) ; la consommation moyenne quotidienne passe de 3,3 médicaments (65-74 ans) à 4,6 (> 85 ans).
- Débit cardiaque diminué de 40 %.
- Débit sanguin hépatique diminué de 40 %.
- Débit sanguin rénal diminué de 50 %.
Distribution globalement diminuée : baisse de la fixation protéique (hypoalbuminémie), baisse des flux, diminution de l’eau totale et augmentation du tissu adipeux (sauf chez le très âgé). Pour les PA liposolubles, Vd augmente (ex. : benzodiazépines) donc Cp diminue ; pour les PA hydrosolubles, Vd diminue (ex. : digoxine) donc Cp augmente. Métabolisme diminué (débit et activité enzymatique hépatiques ↓) → biodisponibilité absolue augmentée, demi-vie allongée. Élimination rénale diminuée à toutes les étapes (filtration, sécrétion, réabsorption) : la clairance totale baisse et la demi-vie augmente pour les médicaments à élimination rénale prépondérante.
Concrètement, 64 % des hommes et 79 % des femmes de plus de 75 ans ont une clairance à la créatinine < 60 mL/min : la posologie des aminosides, de la vancomycine ou de l’Amikacine (Amiklin®) doit être adaptée à la fonction rénale mesurée.
La prescription doit rechercher les risques particuliers : fragilité (âge > 85 ans, > 4 médicaments, dépression, dénutrition, isolement), troubles cognitifs (mémoire, chutes, tremblements) et insuffisance rénale (évaluer le DFG avant toute prescription).
⚠️ Sont à risque majoré chez le sujet âgé : les médicaments à marge thérapeutique étroite (anticoagulants oraux, digitaliques) et ceux qui altèrent la vigilance (hypnotiques, anxiolytiques → chutes nocturnes). Attention aussi aux formes uniquement orales solides en cas de dysphagie, au fractionnement (½ ou ¼ de comprimé d’AVK), aux changements de couleur des génériques (repère visuel perdu) et aux collyres.
Pharmacodynamie : les mécanismes de contre-régulation sont moins performants (système nerveux autonome), d’où hypotension orthostatique et incontinence urinaire. Sensibilité accrue aux antihypertenseurs et aux psychotropes.
5. Sexe et poids corporel : facteurs souvent modestes, parfois décisifs
Les différences pharmacocinétiques entre hommes et femmes sont, en clinique, modestes. On note en général chez la femme : corpulence plus faible, distribution des graisses plus importante (Vd des PA lipophiles ↑), clairance rénale un peu plus basse et modification de l’activité des CYP450. Ces différences comptent pour certains médicaments dosés en mg/kg.
En pharmacodynamie en revanche, les différences de tolérance sont parfois importantes : les femmes changent plus souvent de traitement antirétroviral pour toxicité, et présentent davantage d’incidents cardiaques avec les médicaments allongeant l’intervalle QT. Facteurs de risque de torsades de pointes : âge > 65 ans, sexe féminin, cardiopathie préexistante, hypokaliémie, hypomagnésémie.
Le poids corporel reste le principal ajustement pratique : la posologie en mg/kg est la règle en pédiatrie et pour de nombreux traitements chez l’adulte (héparines, chimiothérapies, aminosides).
🧠 À retenir absolument
- Prématuré < 37 SA · nouveau-né ≤ 30 j · nourrisson 1-23 mois · enfant 2-15 ans : quatre classes, quatre PK.
- Chez l’enfant, eau 80 % → 60 %, graisse 15 % → 20 % ; Vd des hydrosolubles ↑, BHE plus perméable.
- Rein mature à 6 mois ; avant 3 mois → doses ↓ ; après 1 an → doses ↑.
- Trois catégories réglementaires (AMM pédiatrique, sans mention, réservé à l’adulte). Comprimé/gélule interdits < 6 ans.
- Sujet âgé : débits cardiaque et hépatique ↓ 40 %, rénal ↓ 50 % ; polymédication et fragilité aggravent le risque iatrogène.
- Sexe : PK modeste, PD parfois nette (QT chez la femme). Poids corporel : ajustement mg/kg incontournable.
❓ Questions fréquentes
Pourquoi ne pas simplement diviser la dose adulte par un ratio de poids chez l’enfant ?
Parce que la maturation des enzymes, du rein, de la fixation protéique et de la BHE ne suit pas le poids. Un nourrisson peut demander plus de mg/kg qu’un adulte (métabolisme rapide après 1 an) mais avec un espacement plus long (rein encore immature). Le cours l’écrit noir sur blanc : « pas de proportionnalité directe ».
Qu’est-ce que la clairance à la créatinine et pourquoi l’estime-t-on avant de prescrire ?
C’est un indicateur de la filtration glomérulaire, calculée par des formules (Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI) à partir de la créatininémie, de l’âge et du sexe. Elle guide l’adaptation de la dose des médicaments à élimination rénale prépondérante : la majorité des sujets âgés ont une clairance < 60 mL/min sans que la créatininémie semble anormale.
Pourquoi la codéine est-elle contre-indiquée chez l’enfant ?
Parce que c’est une prodrogue activée en morphine par le CYP2D6. Les enfants métaboliseurs ultra-rapides produisent trop de morphine, avec risque de dépression respiratoire. L’ANSM a contre-indiqué la codéine chez les moins de 12 ans en 2013, puis restreint son usage en post-amygdalectomie et allaitement.
Un homme et une femme de même poids reçoivent-ils vraiment la même dose ?
Le plus souvent, oui : les différences PK homme/femme sont modestes. Mais le ratio graisse/eau diffère, ce qui influe sur le Vd, et la clairance rénale féminine est un peu plus basse. Surtout, en pharmacodynamie, la sensibilité aux médicaments allongeant le QT est plus élevée chez la femme : c’est un critère de vigilance à part entière.
« Start low, go slow » : que signifie ce principe ?
C’est la règle gériatrique de prescription : commencer à la dose la plus faible, augmenter lentement, réévaluer l’efficacité et la tolérance à chaque étape. Elle limite les effets indésirables des médicaments à marge étroite et permet d’identifier la dose minimale efficace individuelle. Elle s’accompagne d’une déprescription régulière des molécules devenues inutiles.
La HAS a publié en 2019 un guide de « prescription médicamenteuse chez la personne âgée » qui identifie plusieurs listes de médicaments inappropriés (listes de Laroche, de Beers). Ces référentiels aident à hiérarchiser les prescriptions et à limiter la polymédication : au-delà de 5 médicaments/jour, le risque d’interaction médicamenteuse cliniquement significative augmente exponentiellement.
🚀 Pour aller plus loin
Pour poursuivre sur l’adaptation de la posologie en insuffisance d’organe et sur le rôle de la génétique :
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.