Chapitre 5 — Pharmacodynamie · Topic 2 : Courbes dose-réponse et agonisme/antagonisme · Leçon 2.3
Un antagoniste est un ligand qui se lie à un récepteur sans produire d’effet biologique (α = 0). Son rôle est de bloquer l’action d’un agoniste — endogène ou pharmacologique. Deux mécanismes très différents sont possibles : l’antagonisme compétitif, réversible et surmontable en augmentant les doses d’agoniste, et l’antagonisme non compétitif, qui abaisse le plafond d’effet et ne peut pas être surmonté. Cette distinction, cardinale pour lire une courbe dose-effet en présence d’antagoniste, structure la pharmacologie de nombreuses classes majeures — bêta-bloquants, anti-H2, curares, benzodiazépines.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- définir un antagoniste et rappeler sa valeur d’α ;
- décrire un antagonisme compétitif et interpréter le décalage parallèle vers la droite de la courbe agoniste ;
- écrire et utiliser la relation C’ = C × (1 + I/Ki) et l’équation de Schild ;
- distinguer un antagonisme non compétitif irréversible (site orthostérique) d’un antagonisme non compétitif réversible (site allostérique) ;
- quantifier la puissance d’un antagoniste par son Ki et son pA2 ;
- lire une courbe de % inhibition et en déduire la CI50.
🧭 Plan de la leçon
- Définition et cadre général de l’antagonisme
- Antagonisme compétitif : décalage parallèle et surmontabilité
- Équation de Schild et Ki d’un antagoniste
- Courbes d’inhibition et CI50
- Antagonisme non compétitif : irréversible ou allostérique
1. Définition et cadre général de l’antagonisme
La plupart des antihypertenseurs, des antihistaminiques et des antiémétiques sont des antagonistes. Le propranolol bloque l’adrénaline sur le récepteur β1 cardiaque (compétitif, réversible) ; la mémantine, prescrite dans la maladie d’Alzheimer, bloque le récepteur NMDA (non compétitif). Savoir si un blocage est surmontable ou non conditionne la conduite à tenir face à un surdosage ou à une agression de l’organisme par le ligand endogène.
Un antagoniste (dit aussi antagoniste neutre) est une substance qui se lie à un récepteur sans y produire d’effet biologique. Son activité intrinsèque est nulle : α = 0. Son rôle est de bloquer la liaison ou l’action d’un agoniste — endogène (adrénaline, histamine, endorphine…) ou pharmacologique.
La relation dose-effet n’a de sens qu’en présence d’un agoniste : c’est en observant comment la courbe dose-effet de l’agoniste est déformée par des concentrations croissantes d’antagoniste qu’on caractérise le type d’antagonisme.
2. Antagonisme compétitif : décalage parallèle et surmontabilité
L’antagoniste compétitif se fixe sur le site actif du récepteur — le même que celui de l’agoniste. La liaison est réversible. On dit que l’antagonisme est surmontable : en augmentant les doses d’agoniste, on peut récupérer l’effet maximum (Emax inchangé).
Sur une courbe dose-effet en semi-log, la présence d’un antagoniste compétitif provoque un décalage parallèle vers la droite de la courbe de l’agoniste :
- la CE50 augmente (la puissance de l’agoniste diminue) ;
- l’Emax reste inchangé (l’efficacité est conservée) ;
- le décalage est parallèle (mêmes pentes).
La relation dose-effet en présence d’antagoniste compétitif s’écrit :
C’ = C × (1 + I/Ki)
- C : concentration d’agoniste sans antagoniste ;
- C’ : concentration d’agoniste requise pour le même effet en présence d’antagoniste ;
- I : concentration d’antagoniste ;
- Ki : constante de dissociation de l’antagoniste.
Exemples cliniques d’antagonistes compétitifs :
- Propranolol : antagoniste compétitif des récepteurs β1 et β2-adrénergiques ;
- Losartan : antagoniste compétitif des récepteurs AT1 de l’angiotensine II ;
- Naloxone : antagoniste compétitif des récepteurs μ aux opiacés (voir leçon 2.2) ;
- Flumazénil : antagoniste compétitif des récepteurs GABA-A aux benzodiazépines.
3. Équation de Schild et Ki d’un antagoniste
L’équation de Schild est un cas particulier remarquable de la relation ci-dessus. Elle sert de test de la compétitivité et permet la mesure de Ki.
Si [I] = Ki, alors C’ / C = 2.
Autrement dit, lorsque la concentration d’antagoniste vaut son Ki, il faut doubler la dose d’agoniste pour retrouver le même effet.
![Équation de Schild Si [I]=Ki alors C'/C=2](https://www.reussir-svt.com/wp-content/uploads/2026/08/antagonisme-competitif-schild-ki-decalage-droite.png)
Le Ki d’un antagoniste est la dose d’antagoniste qui nécessite de doubler la dose d’agoniste pour maintenir l’effet initial obtenu sans antagoniste. Cette définition, testable graphiquement, découle directement de l’équation de Schild.
La puissance d’un antagoniste est donnée par son Ki : plus le Ki est petit, plus l’antagoniste est puissant. On utilise aussi le pA2 :
pA2 = −log(Ki) = log(1/Ki)
Plus le pA2 est grand, plus l’antagoniste est puissant (comme le pH par rapport à [H⁺]).
4. Courbes d’inhibition et CI50
Pour éviter d’administrer des doses maximales — donc toxiques — d’agoniste jusqu’à récupérer l’Emax, on préfère souvent tracer une courbe d’inhibition à concentration fixe d’agoniste, en faisant varier la concentration d’antagoniste. On lit alors la CI50 :
La CI50 (ou IC50, inhibitory concentration 50) est la concentration d’antagoniste qui inhibe 50 % de l’effet d’une concentration donnée [A] d’agoniste.
Connaissant le Kd de l’agoniste et la concentration [A] utilisée, on remonte au Ki :
Ki = CI50 / (1 + [A]/Kd)
Deux cas mémorisables :
- si [A] = Kd alors CI50 = 2 × Ki ;
- si [A] = 9 × Kd alors CI50 = 10 × Ki.
Attention : la CI50 varie avec la concentration d’agoniste choisie, alors que le Ki est une constante propre à l’antagoniste.
5. Antagonisme non compétitif : irréversible ou allostérique
L’antagoniste non compétitif est insurmontable : même à doses très élevées d’agoniste, on ne peut plus atteindre l’Emax initial. L’agoniste ne parvient jamais à récupérer la totalité de l’effet.
Deux mécanismes distincts conduisent à un antagonisme non compétitif :
| Sous-type | Site de liaison | Mécanisme | Effet sur la courbe |
|---|---|---|---|
| Non compétitif irréversible | Site actif du récepteur (comme l’agoniste) | Liaison covalente ou destruction du récepteur → réduction du nombre total de récepteurs fonctionnels | Emax diminue ; CE50 inchangée |
| Non compétitif réversible (allostérique) | Site différent du récepteur (site allostérique) | Modification de la conformation → altération fonctionnelle du récepteur | Emax diminue ; CE50 augmente |
Exemples cliniques :
- Aspirine : antagoniste non compétitif irréversible de la cyclo-oxygénase (inhibition covalente par acétylation) ;
- Oméprazole : inhibiteur non compétitif irréversible de la pompe à protons gastrique (H⁺/K⁺-ATPase) ;
- Kétamine : antagoniste non compétitif du récepteur NMDA au glutamate (site du canal) ;
- Mémantine : antagoniste non compétitif du récepteur NMDA (traitement de la maladie d’Alzheimer).
Le caractère irréversible de l’inhibition de la cyclo-oxygénase plaquettaire par l’aspirine explique la durée d’action prolongée du médicament comme antiagrégant : les plaquettes étant anucléées, elles ne peuvent pas resynthétiser la COX inactivée. L’effet dure donc jusqu’au renouvellement plaquettaire, soit 7 à 10 jours, ce qui impose d’arrêter l’aspirine une semaine avant une chirurgie hémorragique. Source : HAS, fiche mémo bon usage des antiagrégants plaquettaires.
🧠 À retenir absolument
- Antagoniste = ligand sans effet biologique propre (α = 0), qui bloque l’action d’un agoniste.
- Antagonisme compétitif : même site que l’agoniste, réversible, surmontable. Courbe agoniste décalée vers la droite : CE50 ↑, Emax inchangé.
- Relation : C’ = C × (1 + I/Ki). Équation de Schild : si [I] = Ki, alors C’/C = 2.
- Ki = dose d’antagoniste qui impose de doubler la dose d’agoniste. Puissance d’un antagoniste : pA2 = −log(Ki).
- CI50 = concentration d’antagoniste qui inhibe 50 % d’un effet donné. Si [A] = Kd : CI50 = 2 × Ki.
- Antagonisme non compétitif : insurmontable, l’Emax ne peut plus être atteint.
- Non compétitif irréversible (site actif) : Emax ↓, CE50 =. Exemple : aspirine sur COX.
- Non compétitif réversible allostérique (site différent) : Emax ↓, CE50 ↑. Exemple : mémantine sur NMDA.
❓ Questions fréquentes
Comment reconnaître un antagoniste compétitif sur un graphique ?
Trois signes coexistent : décalage parallèle de la courbe agoniste vers la droite, CE50 augmentée, Emax inchangé. Si l’Emax diminue, l’antagoniste n’est pas compétitif. Si le décalage n’est pas parallèle mais couplé à une baisse de plateau, on est face à un antagonisme non compétitif allostérique.
Quelle différence entre Kd et Ki ?
Le Kd est la constante de dissociation d’un ligand marqué mesurée en étude de liaison. Le Ki est la constante de dissociation d’un ligand non marqué (souvent un antagoniste), mesurée par déplacement. Les deux ont la dimension d’une concentration ; sur un même récepteur, la Ki d’un antagoniste est équivalente au Kd qu’il aurait s’il était étudié directement en binding.
Pourquoi préférer une CI50 à une CE50 pour caractériser un antagoniste ?
Parce qu’un antagoniste n’a pas d’effet propre à étalonner : on ne peut pas définir une « concentration d’antagoniste qui produit 50 % d’un effet ». En revanche, on peut mesurer la concentration qui abolit 50 % de l’effet d’une dose fixée d’agoniste — c’est la CI50. Elle dépend de la dose d’agoniste choisie, alors que le Ki qu’on en déduit est une constante intrinsèque.
Aspirine et paracétamol sont-ils tous deux des antagonistes non compétitifs ?
Non. L’aspirine acétyle de façon irréversible la cyclo-oxygénase (COX-1 et COX-2) — antagonisme non compétitif irréversible. Le paracétamol agit sur d’autres voies (inhibition centrale, cascade endocannabinoïde, forme peroxydée de la COX) de manière réversible et incomplètement élucidée. Les deux ont un effet antalgique/antipyrétique, mais l’antiagrégant de longue durée n’est possible qu’avec l’aspirine.
Un agoniste partiel est-il un antagoniste ?
Pas au sens strict : il produit un effet biologique (α > 0), donc n’est pas un antagoniste neutre. Cependant, en présence d’un agoniste plein, il se comporte comme un antagoniste partiel : il abaisse l’Emax observable, sans annuler l’effet. Cette dualité fait sa spécificité clinique (voir leçon 2.2, cas de la buprénorphine).
🚀 Pour aller plus loin
Pour élargir le cadre pharmacodynamique et clinique :
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.