Chapitre 10 — Iatrogénie médicamenteuse et pharmacovigilance · Topic 2 : Système français de pharmacovigilance · Leçon 2.2
Un patient de 46 ans sous rifampicine + isoniazide pour tuberculose développe des aphtes buccaux volumineux. Que fait son médecin ? Il déclare au CRPV, qui va appliquer la méthode française d’imputabilité : score chronologique (C), score sémiologique (S), score intrinsèque (I), score bibliographique (B). Résultat : C3S2 = I5, B1. Cette leçon décrit le circuit complet de la notification spontanée — qui déclare, quoi, à qui, comment — et détaille la méthode française qui transforme un cas clinique en preuve.
🎯 Objectifs pédagogiques
À la fin de cette leçon, tu sauras :
- identifier les professionnels de santé tenus par une obligation légale de déclaration (médecins, dentistes, sages-femmes, pharmaciens, infirmiers depuis 08/08/2023) ;
- définir effet indésirable médicamenteux, effet secondaire, effet indésirable grave, effet indésirable inattendu ;
- connaître ce qui doit être notifié depuis novembre 2012 et les 4 informations minimales à transmettre ;
- lister les modes de transmission à un CRPV et les informations minimales requises ;
- appliquer la méthode française d’imputabilité — scores chronologique (C0-C3), sémiologique (S0-S3), intrinsèque (I0-I6), bibliographique (B1-B4).
🧭 Plan de la leçon
- Qui déclare ? (obligation légale, faculté élargie)
- Quoi ? Définitions (EI, EI grave, EI inattendu, EI notifiable)
- À qui, comment ? (CRPV, modes de transmission, minimum requis)
- La méthode française d’imputabilité (C, S, I, B)
- Cas pratique : aphtes sous rifampicine-isoniazide (C3S2 = I5, B1)
1. Qui déclare ? Obligation légale et faculté élargie
Depuis les décrets de 1984, la déclaration des effets indésirables médicamenteux est une obligation légale pour les principaux professionnels de santé. Pourtant, la sous-notification reste une des grandes limites du système : on estime que seule une petite fraction des effets indésirables graves est effectivement déclarée. Chaque nouveau notificateur inclus (infirmiers depuis 2023, patients depuis 2011) élargit l’assiette du système.
| Statut | Personnes concernées | Depuis quand |
|---|---|---|
| Obligation de déclaration | Médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes, pharmaciens | Décrets à partir de 1984 |
| Obligation de déclaration | Infirmiers | Depuis le 08/08/2023 |
| Possibilité (faculté) | Tout autre professionnel de santé | — |
| Possibilité (faculté) | Patients et associations de patients | Depuis juin 2011 |
À bien retenir : les infirmiers ne sont soumis à l’obligation légale que depuis le 08/08/2023, et les patients ont la possibilité — non l’obligation — de déclarer depuis juin 2011. Ces deux dates récentes tombent régulièrement en QCM.
2. Quoi déclarer ? Définitions à connaître
Le vocabulaire de la pharmacovigilance est précis : chaque terme a une définition opposable issue du Code de la santé publique. Il faut distinguer soigneusement les quatre notions ci-dessous.
| Terme | Définition |
|---|---|
| Effet indésirable médicamenteux (EI) | Réaction nocive et non voulue liée à un médicament : utilisation conforme ou non conforme à l’AMM (mésusage, abus, surdosage, exposition professionnelle) ou erreurs médicamenteuses. |
| Effet secondaire (ou latéral) | Effet survenant en plus de l’effet primaire recherché. Peut être désirable, indésirable ou neutre. |
| Effet indésirable grave | EI létal, menaçant la vie, entraînant une invalidité/incapacité importante ou durable, provoquant ou prolongeant une hospitalisation, se manifestant par une malformation congénitale, ou tout autre effet jugé grave par un professionnel de santé. |
| Effet indésirable inattendu | EI non mentionné dans le RCP (Résumé des caractéristiques du produit), dans son type, sa gravité ou sa fréquence. |
Depuis novembre 2012 : tout effet indésirable médicamenteux (grave ou non, attendu ou inattendu). En pratique, on notifie surtout tout EI pertinent : médicaments récents, EI graves et/ou inattendus, erreurs médicamenteuses / mésusage / abus.
Un effet secondaire n’est pas synonyme d’effet indésirable : il peut être bénéfique (par exemple, le minoxidil, antihypertenseur, a comme effet secondaire une repousse pileuse, devenue une indication à part entière). Un effet indésirable, lui, est toujours nocif et non voulu.
3. À qui, comment ? Le circuit vers le CRPV
Les déclarations sont adressées au CRPV du territoire dont dépend le notificateur (voir Leçon 2.1). Plusieurs canaux sont ouverts : le choix est laissé à la commodité du déclarant, l’objectif étant de ne jamais dissuader une déclaration.
3.1. Modes de transmission
- Courrier ;
- envoi d’un compte rendu d’hospitalisation ;
- Appel téléphonique ;
- Mail ;
- Télédéclaration : portail unique du ministère (signalement-sante.gouv.fr), plateformes régionales (OSIRIS, site Île-de-France) ;
- Fax.
3.2. Les 4 informations minimales
Une déclaration est recevable si elle comporte :
- une source identifiable (le notificateur) ;
- un patient identifiable (initiales, âge, sexe suffisent) ;
- le nom du produit suspecté ;
- la nature de l’effet indésirable.
4. La méthode française d’imputabilité (C, S, I, B)
Une fois la notification reçue, les pharmacovigilants doivent déterminer le degré de responsabilité d’un médicament dans l’apparition d’un événement indésirable : c’est l’imputabilité. Elle repose sur des critères objectifs et des tables de décision — sans quoi la suspicion resterait subjective.
- 1978 : Dangoumau J. et al. — proposition de la méthode française (Thérapie 1978).
- 1985 : Bégaud B. et al. — imputabilité des effets inattendus ou toxiques (Thérapie 1985).
- 2011-2013 : Arimone Y. et al. — actualisation (Therapie 2013).
La méthode distingue deux imputabilités :
- Imputabilité intrinsèque : propre au patient donné, basée sur les critères chronologiques et sémiologiques, évaluée indépendamment pour chaque médicament suspect. Résultat : score I0-I6.
- Imputabilité extrinsèque : basée sur l’analyse de la littérature et la notoriété de l’effet. Résultat : score B1-B4.
4.1. Score chronologique C (C0 → C3)
Trois critères s’articulent :
- Délai entre la prise et l’effet indésirable :
- Suggestif : choc anaphylactique immédiat après injection ; exanthème 4-21 j après introduction ;
- Incompatible : médicament introduit après la survenue de l’effet ; cancer/cirrhose détectés quelques jours après une prise ;
- Compatible : toutes les autres situations.
- Évolution à l’arrêt du traitement : suggestive (régression à l’arrêt), non concluante (lésion irréversible, décès, recul insuffisant), non suggestive (pas de régression / régression malgré la poursuite).
- Réadministration (R) — rechallenge :
- R+ : réadministration suivie de récidive ;
- R− : réadministration non suivie de récidive ;
- R0 : non faite ou non concluante.
4.2. Score sémiologique S (S0 → S3)
Il combine :
- les signes cliniques et paracliniques évoquant le rôle du médicament ;
- l’existence ou non de facteurs favorisants bien validés ;
- la recherche d’autres causes (infectieuses, systémiques, etc.) ;
- d’éventuels examens complémentaires spécifiques (tests allergologiques cutanés, dosage du médicament dans le cas d’une toxicité dose-dépendante).
4.3. Score intrinsèque I (I0 → I6)
La combinaison des scores C et S dans une table de décision fournit le score final d’imputabilité intrinsèque I, gradué de I0 à I6 :
Plus la valeur de I est élevée, plus le lien entre le médicament et l’événement est fort. I0 = imputabilité exclue ; I6 = lien très fortement suggéré.
4.4. Score bibliographique B (B1 → B4)
C’est le versant extrinsèque de l’analyse : la notoriété de l’effet dans la littérature.
- B1 : effet non publié dans la littérature.
- B2 et B3 : publications de cas ou d’études, effet connu mais non systématique.
- B4 : effet attendu — nature, gravité, intensité et évolution correspondent à ce qui est décrit dans le RCP.
5. Cas pratique : aphtes sous rifampicine-isoniazide (C3S2 = I5, B1)
Un patient de 46 ans présente des lésions buccales aphtoïdes de grande taille sous traitement antituberculeux. Le CRPV instruit le dossier :
5.1. Analyse chronologique
- Clinique/paraclinique : date d’apparition (J0), date d’amélioration/régression, éventuelle récidive.
- Médicaments (tous) : dates d’introduction, dates d’arrêt, éventuelle réintroduction (rechallenge).
- → Les médicaments suspects d’après la chronologie sont la rifampicine et l’isoniazide.
5.2. Analyse sémiologique
- Lésions aphtoïdes buccales de grande taille ;
- épisodes d’aphtose « banale » depuis l’enfance (facteur favorisant potentiel) ;
- contexte de tuberculose ;
- causes infectieuses ou maladie systémique : non retrouvées ;
- biopsies non contributives.
→ Il n’y a pas de cause non médicamenteuse identifiée.
5.3. Analyse bibliographique
- Effets non attendus avec la rifampicine et l’isoniazide dans les RCP ;
- effets non retrouvés dans la littérature ;
- effets non signalés en pharmacovigilance (base nationale).
Imputabilité attribuée : C3 S2 = I5, B1.
Autrement dit : chronologie fortement suggestive, sémiologie plausible, imputabilité intrinsèque vraisemblable (I5), effet non publié (B1). Le CRPV répond au notificateur par courrier ou téléphone, propose une conduite à tenir (réintroduction sous surveillance clinique si nécessaire, en fonction des alternatives thérapeutiques et de la balance bénéfice/risque), et enregistre le cas dans la base nationale.
🧠 À retenir absolument
- Obligation de déclaration : médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes, pharmaciens et infirmiers depuis le 08/08/2023. Faculté : tout autre professionnel de santé et patients/associations depuis juin 2011.
- Depuis novembre 2012, on notifie tout EI médicamenteux (grave/non grave, attendu/inattendu). Priorité pratique : médicaments récents, EI graves/inattendus, erreurs/mésusage/abus.
- 4 informations minimales : source identifiable, patient identifiable, produit suspecté, nature de l’EI.
- Méthode française (Dangoumau 1978, Bégaud 1985, Arimone 2013) : imputabilité intrinsèque = score chronologique (C0-C3) × score sémiologique (S0-S3) → score I0-I6 ; imputabilité extrinsèque = score bibliographique B1-B4.
- Plus I est élevé, plus le lien médicament-effet est fort. B4 = effet attendu, décrit dans le RCP.
❓ Questions fréquentes
Pourquoi la sous-notification est-elle un problème majeur ?
Parce que la notification spontanée est la seule voie qui alimente la base nationale de pharmacovigilance en pratique courante. Or on estime que seule une petite fraction des EI graves est effectivement déclarée : le professionnel manque de temps, ne reconnaît pas toujours l’imputabilité médicamenteuse, ou pense qu’un autre a déjà déclaré. Cette sous-notification structurelle fait qu’un signal peut mettre des années à émerger — un des points travaillés par l’ANSM via les campagnes « n’ayons pas peur de déclarer ».
Un patient peut-il vraiment déclarer lui-même un effet indésirable ?
Oui, depuis juin 2011. Le patient ou une association qui le représente peut déclarer via le portail signalement-sante.gouv.fr (ouvert en 2017) ou directement à son CRPV. Cette possibilité, longtemps controversée, s’est avérée précieuse : les patients rapportent des effets ressentis (fatigue, troubles cognitifs, effets sexuels) souvent sous-notifiés par les prescripteurs. L’exemple du Lévothyrox (2017) a montré la force de ce canal.
Un score I3 est-il un score « faible » ?
Plutôt intermédiaire. La méthode française classe l’imputabilité intrinsèque de I0 (exclue) à I6 (lien très fortement suggéré) ; un score I3 est plausible. Il faut cependant se garder de comparer ces scores à des probabilités : ils ne sont ni des pourcentages ni des odds ratios. Ce sont des degrés qualitatifs, qui aident la prise de décision (poursuite, arrêt, contre-indication) sans la remplacer.
Pourquoi séparer imputabilité intrinsèque et extrinsèque ?
Parce que les deux répondent à des questions différentes. L’intrinsèque traite du cas devant vous : la chronologie et la sémiologie sont-elles compatibles avec le rôle du médicament ? L’extrinsèque traite de ce que dit la littérature : l’effet est-il déjà connu (B4), publié dans quelques cas (B2-B3), ou totalement inédit (B1) ? Un cas isolé C3S3 (I6) B1 est plus intéressant qu’un C2S2 (I3) B4 pour émettre un signal : c’est peut-être une découverte.
Que devient concrètement une notification une fois envoyée ?
Le CRPV reçoit la déclaration, applique la méthode française d’imputabilité, code l’effet en MedDRA (nomenclature internationale), et saisit le cas dans la base nationale ANSM. Une réponse (analyse + conduite à tenir) est renvoyée au notificateur, par courrier ou téléphone en cas d’urgence. Le cas est automatiquement basculé vers Eudravigilance (EMA) et Vigibase (OMS). Si plusieurs cas similaires émergent, une enquête nationale de pharmacovigilance peut être lancée — comme cela a été le cas pour la minocycline et le DRESS syndrome en 2012.
🚀 Pour aller plus loin
Pour approfondir le cadre légal, la prescription et les cibles impliquées :
Contenu pédagogique original — Réussir SVT. L’équipe Réussir SVT.