Une maladie monogénique (ou maladie mendélienne) est causée par la mutation d’un seul gène. L’allèle muté est dit allèle pathologique. Selon les propriétés de cet allèle, la maladie peut se transmettre selon différents modes.

Rappels essentiels :

• Allèle récessif : ne s’exprime (ne provoque la maladie) que si l’individu est homozygote pour cet allèle (deux copies du même allèle muté). Un individu portant un seul allèle muté (hétérozygote) est porteur sain — il ne développe pas la maladie mais peut la transmettre.
• Allèle dominant : une seule copie suffit à provoquer la maladie, même chez un hétérozygote (génotype Aa).
• Chromosomes sexuels : chez l’humain, ♀ = XX, ♂ = XY. Les gènes portés sur le chromosome X (liés à l’X) ont un comportement particulier chez les mâles (hémizygotes — une seule copie du chromosome X).

Le gène muté est porté par un autosome (chromosome non sexuel, 1 à 22). L’allèle pathologique est récessif.

Caractéristiques de l’arbre généalogique :

• La maladie touche autant les hommes que les femmes (car le gène est sur un autosome).
• Des parents sains (porteurs hétérozygotes Aa × Aa) peuvent avoir un enfant malade (homozygote aa).
• On peut avoir des générations sans individus malades (porteurs non malades).
• Probabilité qu’un enfant de deux porteurs sains soit malade : 1/4 (25 %).

Exemples :

• Mucoviscidose : mutation du gène CFTR (chromosome 7) → production d’un canal Cl⁻ non fonctionnel → sécrétions exocrine très épaisses → atteinte pulmonaire, digestive, reproductrice. ~1/25 Européens est porteur sain. ~1/2 500 naissances en France.
• Drépanocytose : mutation du gène HBB (hémoglobine β) → hémoglobine S anormale → globules rouges « en faucille » → anémie, crises douloureuses vaso-occlusives. La plus fréquente des maladies génétiques en France (7 000 patients). Les porteurs hétérozygotes (trait drépanocytaire) sont partiellement protégés du paludisme → maintenu dans les populations d’Afrique subsaharienne par sélection naturelle.

Le gène muté est porté par un autosome. L’allèle pathologique est dominant.

Caractéristiques de l’arbre généalogique :

• La maladie apparaît à chaque génération (si un parent est atteint).
• Touche autant les hommes que les femmes.
• Un individu atteint a un parent atteint (sauf mutation de novo).
• Un parent atteint (hétérozygote Aa) transmet la maladie à 50 % de ses enfants en moyenne.

Exemple : maladie de Huntington. Mutation du gène HTT (chromosome 4) → répétitions CAG → protéine huntingtine toxique → neurodégénérescence progressive (mouvements involontaires, déclin cognitif). Se déclare en général entre 30 et 50 ans. Tous les individus porteurs de l’allèle dominant développeront la maladie (pénétrance complète). Cas tragique : on peut savoir qu’on est porteur par test génétique avant que la maladie se déclare.

Le gène muté est porté par le chromosome X. L’allèle pathologique est récessif.

Caractéristiques de l’arbre généalogique :

• Les hommes (XY) n’ont qu’une copie du chromosome X → ils sont hémizygotes. Un seul allèle muté sur le X suffit à déclencher la maladie chez eux.
• Les femmes (XX) ont deux copies du X → elles peuvent être porteuses saines (une copie mutée, une copie normale). Pour être malades, il leur faut deux copies de l’allèle muté (très rare).
• La maladie touche surtout les hommes.
• Transmission : mère porteuse saine → 50 % de risque pour les fils d’être atteints, 50 % pour les filles d’être porteuses.

Exemples :

• Hémophilie A : mutation du gène F8 (facteur VIII de coagulation) sur le chromosome X → déficit de coagulation → saignements prolongés. L’hémophilie A royale européenne (portée par la reine Victoria) en est l’exemple historique célèbre.
• Daltonisme (deutéranopie, protanopie) : gènes des opsines (cônes) sur le chromosome X → confusion rouge-vert. ~8 % des hommes, ~0,5 % des femmes.

Question : Dans un arbre généalogique, on observe que deux parents sains ont trois enfants : un fils malade, une fille saine et une fille saine porteuse. La maladie ne touche que les mâles dans la famille étendue (oncles et cousins). Les femmes ne sont jamais malades mais transmettent la maladie à leurs fils. Quel est le mode de transmission de cette maladie ?

Données : Parents sains (la mère est donc hétérozygote porteuse). Un fils malade sur les 3 enfants. Maladie qui touche exclusivement les hommes. Les femmes transmettent sans être malades. Ces observations éliminent le mode autosomique : si c’était autosomique récessif, des filles pourraient aussi être malades (homozygotes). Si c’était dominant, un des parents serait malade.

Conclusion : La maladie est transmise selon le mode récessif lié à l’X. La mère est porteuse saine (X^AX^a) — elle possède un allèle muté sur un chromosome X et un allèle normal sur l’autre. Les fils qui héritent du chromosome X portant l’allèle muté (X^aY) développent la maladie (hémizygotes). Les filles qui héritent du chromosome X muté de la mère (X^AX^a) sont porteuses saines. Probabilité pour un fils d’être atteint : 50 % (selon la transmission du X maternel).