Chapitre 17 — L’immunité adaptative · Topic 1 : Lymphocytes et réponse immunitaire spécifique · Leçon 1.2
Lymphocytes T CD4 et CD8 — immunité cellulaire
🎯 Objectifs pédagogiques
- Décrire la structure et le rôle du récepteur TCR et des molécules CMH.
- Expliquer l’activation des lymphocytes T CD4 (helper) et leur rôle de coordination.
- Décrire l’activation et le mécanisme cytotoxique des lymphocytes T CD8.
- Distinguer immunité humorale et immunité cellulaire.
- Construire un argument scientifique à partir de données expérimentales.
- Le récepteur TCR et la présentation des antigènes (CMH)
- Lymphocytes T CD4 — coordination de la réponse immunitaire
- Lymphocytes T CD8 — immunité cellulaire cytotoxique
- Coopération entre lymphocytes T et B
- Construire un argument scientifique
1. Le récepteur TCR et la présentation des antigènes (CMH)
Contrairement aux lymphocytes B qui reconnaissent les antigènes libres via leur BCR (immunoglobuline de surface), les lymphocytes T ne reconnaissent que des antigènes présentés à leur surface par d’autres cellules, sous forme de peptides associés aux molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).
| Molécule | Présente sur | Présente les antigènes de | Reconnue par |
|---|---|---|---|
| CMH de classe I | Toutes les cellules nucléées de l’organisme | Protéines intracellulaires (virus, protéines tumorales) → peptides endogènes | Lymphocytes T CD8 (cytotoxiques) |
| CMH de classe II | Cellules présentatrices d’antigènes professionnelles (macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B) | Protéines phagocytées ou endocytées → peptides exogènes | Lymphocytes T CD4 (helper) |
Le TCR (T Cell Receptor) est un hétérodimère (chaîne α + chaîne β) ancré dans la membrane des lymphocytes T. Il reconnaît le complexe peptide-CMH présenté à la surface d’une cellule — jamais l’antigène libre. La diversité des TCR est générée par recombinaison somatique des gènes V, D, J (même mécanisme que pour les immunoglobulines) → environ 10¹⁸ combinaisons possibles → répertoire T très étendu.
2. Lymphocytes T CD4 — coordination de la réponse immunitaire
Les lymphocytes T CD4 (ou « T helper » — Th) sont des coordinateurs de la réponse immunitaire adaptative. Ils ne tuent pas eux-mêmes les pathogènes, mais activent et amplifient les autres cellules immunitaires.
2.1 Activation des lymphocytes T CD4
- Une cellule dendritique (ou macrophage) phagocyte un agent pathogène et digère ses protéines en peptides.
- Ces peptides sont chargés sur des molécules CMH II et présentés à la surface de la cellule dendritique.
- Un lymphocyte T CD4 dont le TCR reconnaît le complexe peptide-CMH II est activé (double signal : TCR + costimulation CD28/B7).
- Le LT CD4 activé prolifère (sélection clonale) et sécrète des cytokines (principalement IL-2, IFN-γ, IL-4).
2.2 Fonctions des lymphocytes T CD4 activés
| Cible | Signal | Effet |
|---|---|---|
| Lymphocytes B | Contact direct (CD40L-CD40) + cytokines (IL-4, IL-21) | Activation, commutation isotypique, production d’anticorps à haute affinité |
| Lymphocytes T CD8 | IL-2, IFN-γ | Amplification de la prolifération et de la cytotoxicité des LT CD8 |
| Macrophages | IFN-γ | Activation → phagocytose augmentée, production de NO bactéricide |
| Cellules NK | IL-2, IFN-γ | Activation de la cytotoxicité naturelle |
Le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) infecte spécifiquement les lymphocytes T CD4 (il utilise la molécule CD4 comme récepteur d’entrée). La destruction progressive des LT CD4 provoque un effondrement de toute la réponse immunitaire adaptative (humorale et cellulaire) → le patient est incapable de lutter contre des infections opportunistes normalement inoffensives → SIDA (stade avancé). Un taux de LT CD4 < 200/mm³ (normal : 800-1200/mm³) définit le passage au stade SIDA.
3. Lymphocytes T CD8 — immunité cellulaire cytotoxique
Les lymphocytes T CD8 (ou LT cytotoxiques — CTL) sont les effecteurs de l’immunité cellulaire : ils détruisent les cellules de l’organisme infectées par un virus, ou les cellules tumorales, en reconnaissant des peptides anormaux présentés par le CMH I.
3.1 Activation des LT CD8
Reconnaissance du complexe peptide viral-CMH I → activation (nécessite souvent l’aide des LT CD4) → prolifération clonale → différenciation en LT CD8 effecteurs cytotoxiques.
3.2 Mécanisme de cytotoxicité
| Mécanisme | Molécules impliquées | Mécanisme moléculaire |
|---|---|---|
| Perforines / Granzymes | Perforine, Granzyme B | Les perforines créent des pores dans la membrane de la cellule cible → les granzymes (protéases) pénètrent et activent les caspases → apoptose de la cellule cible |
| Voie Fas/FasL | FasL (sur le LT CD8), Fas (sur la cellule cible) | L’interaction FasL-Fas active la cascade des caspases → apoptose de la cellule cible |
| Cytokines | TNF-α, IFN-γ | Effet direct cytotoxique et activation des macrophages environnants |
L’apoptose (mort cellulaire programmée) induite par les LT CD8 présente un avantage majeur par rapport à la nécrose : la cellule se fragmente de façon ordonnée en corps apoptotiques reconnus et phagocytés par les macrophages → pas de libération du contenu intracellulaire (dont les virus) dans le milieu extracellulaire → pas d’inflammation excessive. C’est une élimination « propre » qui limite les dommages collatéraux aux tissus environnants.
4. Coopération entre lymphocytes T et B
La réponse immunitaire adaptative n’est pas le fait d’un seul type cellulaire — elle nécessite une coopération entre lymphocytes T CD4, T CD8 et B :
| Caractéristique | Immunité humorale | Immunité cellulaire |
|---|---|---|
| Cellules effectrices | Plasmocytes (dérivés des LB) | LT CD8 cytotoxiques |
| Effecteurs solubles | Anticorps (immunoglobulines) | Perforines, granzymes, cytokines |
| Cibles | Antigènes extracellulaires (bactéries, toxines, virus libres) | Cellules infectées, cellules tumorales |
| Coordination par | LT CD4 (signal CD40L + cytokines) | LT CD4 (IL-2, IFN-γ) |
5. Construire un argument scientifique
Situation : Des souris immunodéprimées (sans lymphocytes T) sont infectées par un virus intracellulaire. Malgré la présence d’anticorps anti-viraux injectés, elles ne guérissent pas de l’infection. Des souris normales infectées par le même virus guérissent sans apport d’anticorps exogènes.
- Question précise : « Les anticorps seuls sont-ils suffisants pour éliminer une infection virale intracellulaire, ou l’immunité cellulaire (LT CD8) est-elle indispensable ? »
- Données vérifiables : « Souris immunodéprimées + anticorps anti-viraux → ne guérissent pas. Souris normales (avec LT CD8 fonctionnels) → guérissent sans anticorps exogènes. Différence : présence/absence des LT CD8. »
- Conclusion : « Les anticorps ne peuvent pas neutraliser les virus à l’intérieur des cellules infectées (ils restent dans le milieu extracellulaire). Seuls les LT CD8 peuvent reconnaître et détruire les cellules infectées via la présentation CMH I. L’immunité cellulaire (LT CD8) est donc indispensable pour éliminer les infections virales intracellulaires, les anticorps ciblant uniquement les virus libres. »
- CMH I (toutes cellules nucléées) → présente peptides endogènes → reconnus par LT CD8 ; CMH II (CPA) → peptides exogènes → reconnus par LT CD4.
- LT CD4 (helper) : coordinateurs → activent LB (anticorps) + LT CD8 (cytotoxicité) + macrophages.
- LT CD8 (cytotoxiques) : détruisent cellules infectées et tumorales → perforines/granzymes → apoptose.
- Immunité humorale (anticorps) = cibles extracellulaires ; immunité cellulaire (LT CD8) = cibles intracellulaires.
- VIH détruit les LT CD4 → effondrement de toute la réponse immunitaire → SIDA.
Q : Pourquoi les LT CD8 n’attaquent-ils pas les cellules saines de l’organisme ?
Deux mécanismes les en empêchent. D’abord, la tolérance centrale : lors de leur maturation dans le thymus, les LT dont le TCR reconnaît trop fortement les peptides du « soi » présentés par CMH I sont éliminés (délétion clonale) ou anergisés. Ensuite, la tolérance périphérique : des mécanismes régulateurs (LT régulateurs, signal co-inhibiteur PD-1/PDL-1) empêchent l’activation des LT auto-réactifs qui auraient échappé à la sélection thymique. Quand ces mécanismes échouent → maladies auto-immunes (ex. diabète de type 1, sclérose en plaques).
L’immunothérapie anti-cancer exploite les LT CD8 pour éliminer les tumeurs. Les cellules tumorales expriment sur leur CMH I des peptides anormaux (issus de mutations somatiques) → théoriquement reconnaissables par les LT CD8. Mais les tumeurs développent des mécanismes d’échappement (down-régulation du CMH I, expression de PDL-1 qui inhibe les LT CD8 via PD-1). Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (checkpoint inhibitors — anti-PD-1 comme le nivolumab, anti-CTLA-4 comme l’ipilimumab) lèvent ces inhibitions → les LT CD8 retrouvent leur capacité à détruire les cellules tumorales. Ce traitement a révolutionné le pronostic de certains cancers (mélanome, poumon, rein). Prix Nobel de médecine 2018 (James Allison et Tasuku Honjo).